急性髓系白血病(AML)的治疗依赖于成功的诱导治疗以达到完全缓解(CR),及随后的缓解后治疗以防止复发。然而,巩固治疗和异体干细胞移植后的高复发率导致AML患者预后欠佳,仍然是AML治疗中的一个重要挑战。尤其是在高危AML患者中,有效的维持治疗对巩固后缓解期的延长具有重要作用。在此背景下,研究涵括了基于常规化疗、免疫治疗、低甲基化药物和靶向小分子药物的维持治疗方案,但迄今为止还没有足够的数据支持维持治疗应作为AML标准治疗的一部分。然而,正在进行和未来的研究,包括新的靶向治疗,已显示出有希望的疗效并促进了维持治疗进一步纳入临床实践的可能。
AML患者巩固后维持治疗
化疗
在过去的30年里,维持化疗在不同的治疗方案中被广泛研究,这些治疗方案包括单药治疗或与不同药物的联合使用,适用于年轻成人或老年AML患者[1-4]。巩固治疗达到CR后主要的治疗目标是延长应答并改善总生存,尤其是对于那些不符合干细胞移植(SCT)条件以及那些由于年龄、衰弱、共病、既往毒性或生活质量潜在恶化而无法接受进一步强化治疗的患者。然而,维持化疗相关的短期或长期毒性一直是这些治疗方案中的一个限制。
20世纪80年代,一项随机ECOG研究首次将维持治疗纳入AML研究,此研究对比了没有接受进一步治疗的患者和那些给予长期维持化疗(包括硫鸟嘌呤和低剂量阿糖胞苷(ARA-C))2年的患者, 结果显示没有接受维持治疗的患者缓解时间为4.1个月显著短于接受维持治疗的患者的缓解时间8.1个月 (p= 0.002)[1] 。在此后的荷兰合作研究中,147例在诱导和一次巩固治疗后获得CR1的老年患者,随机分为74例接受8个周期的维持化疗(低剂量阿糖胞苷(LD-Ara-C) 10 mg/m2,每12小时皮下注射,每6周12天)或73例不接受进一步治疗。结果显示,无维持治疗患者的三年无DFS为7%,接受维持化疗患者的DFS为20%,而5年的DFS分别为7%和13% (p=0.006)。然而,两组患者5年的OS概率没有显著差异(15% vs 18%;p = 0.29)[2]。基于这些结果,很难确定基于化疗策略(口服、皮下或静脉)的维持治疗是否对AML患者的预后有任何益处。尽管由于患者的队列异质性,接受维持治疗的患者的DFS似乎有所改善,但OS数据依然无法证实维持治疗的有效性。
低甲基化药物
阿扎胞苷
TP53突变型MDS和AML,占新生AML的5-10%,是一种具有较差的预后和移植后高复发风险分子亚型,迄今为止依然是一个艰巨的治疗挑战。低甲基化药物是这些突变患者的首选治疗方法,尽管其CR率仅为20-30%,中位OS为6-12个月。
一项英国NCRI大型AML试验在其研究计划中包含了阿扎胞苷 (5-AZA)单药维持治疗阶段。453例获得CR1的患者被随机分配接受75 mg/m2 5-AZA每天,D1-D5,6周为一周起,持续9个周期的维持治疗或观察。两组之间5年总生存率无差异(24% vs 20%;p= 0.5),但与其他患者相比,维持治疗改善了MRD阴性患者的5年OS (40.5% vs 13.5%;p = 0.003)[5]。最近,HOVON97试验报告了116例老年CR1患者强化化疗后加用5-AZA维持治疗的结果。与观察组相比,5-AZA治疗组的DFS显著高于观察组(p=0.04),5-AZA组12个月的DFS为64%,对照组为42%[6]。因此,尽管5-AZA维持治疗在DFS方面有优势,但在改善AML患者的长期OS方面似乎无效。然而,英国NCRI试验证明,MRD阴性的患者接受5-AZA维持治疗有明显更好的疗效。
地西他滨
CALGB 10503是一项2期临床试验,研究地西他滨(DAC)作为维持疗法,用于达到CR1且未接受SCT的年轻AML患者。134例患者接受DA维持C治疗,剂量为20mg /m2/天,持续5天,每6周一次,持续1年。1年和3年的DFS分别为79%和54%,1年和3年的OS分别为96%和68%。核心结合因子(CBF) AML患者1年DFS为80%,而非CBF AML患者1年DFS为78%; 两组间差异无统计学意义[7]。此外,安德森癌症中心的研究结果页显示在老年AML患者中,DAC作为维持治疗并未带来生存获益。
免疫治疗
吉妥单抗
吉妥珠单抗 (GO)由一种与钙霉素偶联的人源化抗cd33单克隆抗体组成。一些研究已经评估了GO作为急性髓细胞白血病维持治疗的潜在作用。在一项3期试验中,60岁以上获得CR1的AML患者,随机分为:3个周期的GO(每4周6 mg/m2)或无缓解后治疗,以评估GO是否改善预后。两组治疗组在复发概率、非复发死亡率、总生存率或DFS方面均无显著差异(17% vs 16% 5年)[14]。SWOG S0106试验研究了GO联合诱导治疗和GO单药作为维持治疗 (每28天3次5mg /m2 )在年轻患者中的疗效。GO组DFS无明显改善(p= 0.97),在任何细胞遗传学高危组中均不优于观察组[8]。根据这些研究,GO作为维持治疗在AML所有年龄组似乎均无效,其作为维持治疗的应用尚未进行进一步研究。
免疫检查点抑制剂
检查点抑制剂,通过参与肿瘤特异性细胞毒性t细胞,以恢复宿主在缓解后维持免疫系统监视。安德森癌症中心报道了尼鲁单抗(NIV)用于不适合异体干细胞移植的高危AML患者获得CR后缓解治疗的初步数据。研究共纳入14例患者,接受尼鲁单抗治疗后6个月和12个月的缓解期率分别为79%和71%。12个月和18个月的估计OS分别为86%和67%[9]。一项随机2期临床试验(NCT02275533)正在进行中,以评估NIV在清除AML患者化疗后残留癌细胞和防止复发方面的疗效。
AML患者移植后维持治疗
目前,AML的维持治疗在降低非复发死亡率(NRM)方面已经取得了进展,但是移植后复发风险在过去10年并没有明显降低。考虑到挽救化疗、供体淋巴细胞输注和二次移植的毒性,AML移植后复发患者预后堪忧。研究证实,移植后维持治疗必须区别于先发制人的治疗,及需要安全的治疗方案,以避免额外的副作用或移植物抗宿主病(GVHD)的恶化。
约20-30%的AML患者携带FLT3基因的ITD突变[10],这导致了不受控制的细胞增殖和通过组成性FLT3激活的分化缺失。一些研究显示早期接受干细胞移植对FLT3-ITD AML患者获得CR1有优势[11,12];然而,复发仍然是这部分患者治疗失败的主要原因。除了与化疗联合用于诱导和巩固外,FLT3抑制剂也被用于移植后治疗。最近,随机SORMAIN试验报道,异体干细胞移植后使用索拉非尼进行维持治疗是可行,并可显著降低FLT3-ITD阳性AML患者的复发或死亡风险。研究纳入83例接受了SCT并获得CR的FLT3-ITD AML患者,随机接受索拉非尼治疗或安慰剂治疗,持续24个月。接受索拉非尼的患者2年DFS显著高于安慰剂组(85% vs 53.3%);与安慰剂组相比,索拉非尼组患者的总生存期显著增加(p=0.03)[13]。
总结
维持治疗在AML中的作用尚未完全阐明。到目前为止,维持治疗不被认为是标准的治疗,也不被纳入AML治疗路径。许多问题仍未得到解答:
- 维持治疗是否被认为是一种有效的缓解后治疗?
- 单独的靶向治疗是否对结果有足够的疗效影响,或者未来的试验是否应包括多药物治疗方案?
- 特定的患者群体是否将从该方法中受益?
- 一些靶向治疗是否只用于维持治疗?然而,目前正在测试新的靶向疗法,大多数新的临床试验都包括AML治疗的维持策略。
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