一文回顾丨多发性骨髓瘤的分期、诊疗及预后

多发性骨髓瘤（MM）是最常见的血液恶性肿瘤之一，多发于老年，随年龄增加，发病率呈快速增长。近些年，随着对MM分子生物学研究的不断深入，新药和新的治疗方法使患者的存活率得到提高，预后得到改善。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM），是一种恶性浆细胞病，特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白分泌受到抑制，从而引起广泛骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、高粘滞综合征、肾功能不全等一系列临床表现并导致不良后果。发病率约1/10万，有升高趋势。发病年龄多在40岁以上。

多发性骨髓瘤的临床表现其实有很多，主要归纳有四点：

（1）骨髓瘤细胞对骨质浸润、破坏，会引起骨痛、骨质破坏；骨骼变形或骨折。

（2）M蛋白明显增高，无效免疫球蛋白生成及有效免疫球蛋白降低、瘤细胞对正常B细胞的抑制或者白细胞减少，会引起感染；此外，M蛋白增高会引起高粘滞血症，出现头晕、指端麻木、冠脉供血不足；还会干扰病人的凝血功能，导致出血倾向，出现鼻衄、紫癜、牙龈出血；最后可能表现为淀粉样变性，异常的免疫球蛋白可以沉积在舌头、皮肤和心脏。

图片1 患者紫癜表现

（3）髓外浸润，比如出现肝脾淋巴结肿大；神经浸润的话，会出现周围神经损害，POMES综合征；还有髓外浆细胞瘤的表现，病人有可能会在头皮或者身上出现一个包，做穿刺，会发现是异常浆细胞的堆积，这时病人就可以诊断为髓外的浆细胞瘤；另外是浆细胞白血病，如果病人外周血的浆细胞的含量很高，达到30%以上，这就符合浆细胞白血病的表现，说明骨髓瘤到了晚期，预后非常差。

（4）多发性骨髓瘤的另一个重要特点是肾功能损害。骨髓瘤病人，很多都伴有肾功能的升高，是因为尿中可以查到本周氏蛋白，它可以引起高钙血症，高尿酸血症。

实验室检查

图片2骨髓瘤细胞

影像学检查

多发性骨髓瘤可分为以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型。

• IgG型：重链为γ链，轻链为κ链或λ链，为最常见的亚型，约占MM的50％左右，具有MM的典型临床表现。

• IgA型：重链为α链，轻链为κ链或λ链，约占15～20％，骨髓瘤细胞呈火焰状，IgA易聚集成多聚体而引起高粘滞血症，易有高钙血症和高胆固醇血症，血清蛋白电泳M成分常处于α2区而非γ区。

• 轻链型：单克隆κ链或λ链，重链缺如，约占15～20％，血清蛋白电泳不出现M成分，免疫电泳和轻链定量：血和尿中大量单克隆轻链（尿本－周蛋白阳性），瘤细胞常分化较差，增殖迅速，骨骼破坏多见，肾功能损害较重。

• IgD型：重链为δ链，轻链为κ链或λ链。国外：1～2％国内：8～10％。发病年龄相对较年轻，髓外浸润多见，骨质硬化病变相对多见。

• IgM型：重链为μ链，轻链为κ链或λ链，少见，仅占1％左右，分子量较大（分子量950，000）且易形成五聚体使血液粘滞性增高，故易发生高粘滞综合症是其特点。

• IgE型：重链为ε链，轻链为κ链或λ链，罕见。血清中单克隆IgE可高达45～60g/L，轻链多为λ链，溶骨性病变少见，外周血中浆细胞增多，可呈现浆细胞白血病征象。

• 双克隆或多克隆型：少见，仅占1％以下，常为单克隆IgM+单克隆IgG/单克隆IgM+单克隆IgA，轻链多属于同一类型，偶为两种双克隆轻链型虽有病例报告，但属罕见，多克隆（三克隆或四克隆）型罕见。

• 不分泌型：约占1％，患者有MM的典型临床表现，血清中无M成分，尿中无单克隆轻链（尿本－周蛋白阴性），免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型。

症状性多发性骨髓瘤

• 血清或尿中存在M蛋白

• 骨髓中存在克隆性浆细胞或浆细胞瘤
• 有相关器官或组织损害（贫血、高钙血症、肾功能损害、骨质病变）

无症状性多发性骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）

• 血清M蛋白达到骨髓瘤水平（>30g/L）

• 骨髓中有10%或更多克隆性浆细胞

• 无相关器官、组织损害或MM相关症状

（2）中国多发性骨髓瘤诊治指南2017修订版诊断标准

需满足第１条及第２条，加上第３条中任何１项：

１．骨髓单克隆浆细胞比例≥１０％和／或组织活检证明有浆细胞瘤；

２．血清和／或尿出现单克隆Ｍ蛋白a；

３．骨髓瘤引起的相关表现

（1） 靶器官损害表现(CRAB)

（2）无靶器官损害表现,但出现以下1项或多项指标异常(SLiM)

• [S]骨髓单克隆浆细胞比例≥60%d

• [Li]受累/非受累血清游离轻链比≥100e
• [M]MRI检查出现>1处5mm以上局灶性骨质破坏

1. 反应性浆细胞增多症（可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化，转移癌等引起）浆细胞<15%，无瘤细胞，CD38+CD56-，IgH重排（-）；

2. 多发性骨髓瘤以外的其他浆细胞病，包括waldenstrom巨球蛋白血症：出现任何水平的单克隆IgM蛋白血症，BM中有小淋巴细胞，浆样淋巴，无骨质破坏。

    

3. MGUS意义未明的单克隆免疫球蛋白血症：无症状、无贫血、无肾损害或高钙血症、无影像学证据、M蛋白稍高、尿中轻链<1g/24h、BM中PC<10%且形态正常、随访3-5年无改变。

4. 可引起骨痛和骨质破坏的疾病，如骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等。

多发性骨髓瘤的分期主要有两个，一个是DS分期，一个是ISS分期。Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程。

表格 1 Durie-Salmon分期

临床上常用的多发性骨髓瘤临床分期是ISS分期，只有两个指标，β微球蛋白和白蛋白。一期的话，β2微球<3.5mg/L，血清白蛋白>35g/L。

表格2国际分期体系（ISS）及修订的国际分期体系（R-ISS）

• 一线化疗方案是以硼替佐米为主的化疗方案，VD方案、DT方案、VTD方案、VADT方案等。

• 维持治疗，可选用干扰素、沙利度胺，或联合糖皮质激素。

• 复发后治疗，可以再度使用硼替佐米、来那度胺、亚砷酸、环磷酰胺这些方案。

• 针对多发性骨髓瘤的新药在临床上的应用越来越多。例如，一线的硼替佐米方案出现了耐药，可以选择二线的方案，比如伊沙佐米、卡菲佐米；如果无法耐受沙利度胺、来那度胺，则可以选择泊马度胺；包括达雷妥尤单抗（CD38单抗）等也可以作为选择。

CAR-T是我们博仁医院的一个优势学科，我院采用BCMA-CART治疗难治复发多发性骨髓瘤取得了良好的治疗效果。国际上也有做BCMA+CD19的CAR-T，CAR-T治疗改变了既往依靠化疗药物和自体移植这一系列的治疗路径，给多发性骨髓瘤病人提供一种新的有希望的治疗手段。也就是说，如果病人在常规的一线硼替佐米治疗，包括自体移植之后，如果出现复发，这些病人就可以入组到CAR-T的治疗中。此外，CAR-T治疗后采用何种药物进行维持治疗是目前我们研究的新方向。

骨髓瘤的预后因素，包括以下几点。

整理丨Reason

审核丨郑培浩