慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15％，全球年发病率为1.6/10万～2/10万。国内部分地区流行病学调查显示CML的年发病率为0.39/10万～0.55/10万。中国CML患者较西方更为年轻化，中位发病年龄为45～50岁，而西方国家为67岁。
中华医学会血液学分会指南编写组专家参照国外指南治疗推荐并结合中国的实际情况，经过国内血液学专家研究讨论后制订了CML中国诊断与治疗指南，为血液科医师和肿瘤科医师提供最新的临床指导。
1. 诊断标准：典型的临床表现，合并Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性即可确定诊断。
2. CML的分期：
（1）慢性期：①外周血或骨髓中原始细胞＜10％；没有达到诊断加速期或急变期的标准。
（2）加速期：①外周血或骨髓中原始细胞占10％～19％；②外周血中嗜碱性粒细胞≥20％；③对治疗无反应或非治疗引起的持续血小板减少（＜100×109/L）或增高（＞1000×109/L）；④治疗过程中出现Ph染色体基础上的克隆演变；⑤进行性脾脏增大或白细胞（WBC）增高。
（3）急变期：①外周血或骨髓中原始细胞≥20％；②骨髓活检原始细胞集聚；③髓外原始细胞浸润。
1. 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗：慢性期患者首选治疗为TKI。本指南推荐一线治疗包括：伊马替尼400 mg，每日1次；尼洛替尼300 mg，每日2次；氟马替尼600 mg，每日1次；达沙替尼100 mg，每日1次。
CML基本治疗目标是阻止疾病进展，延长生存期。一线TKI选择应当在明确治疗目标基础上，依据患者初诊预后分层、个体状况、基础疾病、合并用药选择恰当的一线治疗药物。目前伊马替尼、尼洛替尼及氟马替尼均获得中国药监局批准用于慢性期患者一线治疗。
TKI治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子学反应，定期评估患者TKI治疗耐受性，参照中国CML患者治疗反应标准进行治疗反应评估，结合患者耐受性，随时调整治疗方案（表1）。
表1 一线TKI治疗CML慢性期患者治疗调整策略
2. 其他治疗：因各种原因无法使用TKI治疗的患者可考虑以下治疗方案。
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干扰素为基础的方案，以下患者可考虑：①TKI耐药、不耐受且不适合造血干细胞移植的CML慢性期患者。②各种原因暂时无法应用TKI治疗或无法坚持长期使用TKI的慢性期患者。
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异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：作为二线TKI治疗失败后的三线的治疗选择，应严格掌握适应证。
1. 加速期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及BCR-ABL激酶突变情况选择适合的TKI，病情回复至慢性期者，可继续 TKI 治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。存在T315I突变或二代TKI不敏感突变的患者应尽早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
2. 急变期治疗：参照患者既往治疗史、基础疾病以及突变情况选择TKI单药或联合化疗提高诱导缓解率，缓解后应尽快行 allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
CML患者接受TKI治疗过程中疾病评价包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析，及时评价治疗反应以及检测早期复发对于优化CML治疗具有重要而积极的意义。CML慢性期患者的血液学、细胞遗传学以及分子学反应标准见表2，推荐的TKI治疗过程中血液学以及遗传学评估方式和频率见表3。
表2 CML慢性期治疗反应的定义
表3 CML治疗反应的监测
目前国内可供选择的二代TKI为尼洛替尼和达沙替尼，二者对不同分期CML患者治疗效果相似，但具有显著不同的药代动力学、药物相互作用及毒性，二者的选择可参照如下原则。
1. 应综合考虑患者病史、合并症、合并用药、药物不良反应以及药物说明书并结合BCR-ABL激酶突变类型选择。
2. 参照BCR-ABL激酶突变类型：①T315I：二者均耐药，有条件者可进入临床试验，或选择恰当的治疗方案。②F317L/V/I/C、V299L、T315A：采用尼洛替尼治疗更易获得临床疗效。③Y253H、E255K/V、F359C/V/I：采用达沙替尼治疗更易获得临床疗效。
伊马替尼为代表的 TKI 治疗显著改善了CML的预后，无治疗缓解（TFR，即功能性治愈）逐步成为CML治疗的长期目标。研究证实部分获得持续深度分子学反应（DMR）的患者能够实现相对持久的安全停药。
1. TFR停药标准：目前的停药试验数据显示获得持续MR4/MR4.5以上分子学反应，并且持续超过2年是目前停药试验的前提条件，仅仅获得完全细胞遗传学缓解（CCyR）或主要分子学缓解（MMR）的患者停药后均迅速分子学复发。更多研究结果显示TKI服药时间与成功停药呈正相关。
2. 复发并启动再次治疗标准：停药试验数据显示以MMR丧失作为再治疗的标准，临床操作安全、可行。
3. 复发后再治疗效果：前瞻性试验及回顾性数据分析结果均显示，TKI治疗获得持续DMR后停药后复发的患者，对停药前TKI再治疗敏感，能够再次获得良好的分子学反应，包括MMR和DMR。不同停药研究显示86％～100％患者能够再次获得MMR，80％以上患者再次获得DMR。
4. 停药患者筛选：美国国家综合癌症网络（NCCN）2020 CML指南对于停止TKI治疗提出明确建议。建议临床试验外，满足下列条件尝试停药：＞18岁、慢性期患者并且TKI治疗3年以上；可进行国际标准化定量的BCR-ABL（P210）转录本；稳定DMR超过2年；既往无TKI耐药；有条件接受严格规范的国际标准化的分子学监测，分子学结果解读正确迅速；在有经验的临床医师的指导进行TFR尝试；能够获得及时再治疗以及正确的再治疗后分子学监测。
5. 停药后长期随访：停药后长期随访显示，尽管复发患者绝大多数于停药后6个月内复发，但仍有部分患者晚期复发。从目前停药的临床试验和实践数据看，长期TKI治疗获得稳定DMR是停药基础，及时准确的分子学检测是及早发现分子学复发患者的保证，因此停药操作中分子学监测需要及时、准确、稳定，建议有条件的中心开展停药研究。
Allo-HSCT依然是CML治疗的重要手段，尤其是TKI耐药以及进展期患者。原则上至少二线TKI治疗（两种以上TKI）不耐受或耐药的患者考虑allo-HSCT。
Allo-HSCT 作为二线 TKI治疗失败后的三线治疗选择，目标人群包括：
①二线 TKI 治疗失败的慢性期患者；
②治疗任何时间出现 ABL 基因 T315I 突变的患者；
③对多种TKI 治疗不耐受的患者；
④加速期或急变期的患者，尤其是TKI治疗期间疾病进展的患者。
既往研究显示allo-HSCT后6～12个月转录本持续阳性的患者复发率远高于移植后18个月检测阳性的患者，因此移植后应常规进行残留病的监测。
动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性，而无遗传毒性。现有临床资料显示，TKI治疗可能一过性影响雄性激素，但对男性患者生育能力无显著影响，男性CML患者服用TKI 期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险，女性配偶流产率亦无明显增加。
女性患者妊娠情况较为复杂，女性妊娠期间服用TKI增加流产率和致畸风险。女性患者服用TKI期间意外妊娠者有近10％的畸胎率。伊马替尼可以通过血胎盘屏障，并分泌入乳汁。羟基脲等细胞毒药物具有潜在的致畸作用。分子量较大（相对分子质量19300）、不易透过血胎盘屏障的干扰素α已被较多文献确认为各期妊娠患者的安全选择。
1. 计划妊娠：
女性患者不建议在TKI治疗期间计划妊娠，育龄期女性开始TKI治疗前可考虑进行卵子冻存。由于流产率增高和畸形的可能，女性在备孕及妊娠期间应停止TKI治疗。因此，CML女性患者未获MMR者应避免计划妊娠。分娩后可恢复TKI治疗，TKI治疗期间避免哺乳。
采用伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼治疗的男性患者通常不需要停用TKI，但对博苏替尼或普那替尼经验有限。男性开始TKI治疗前可考虑进行精子冻存。
2. 意外妊娠及妊娠期间疾病的监测：
（1）妊娠期间确诊CML的患者：处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKI和（或）化疗。处于慢性期的患者尽可能避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可能的药物，可定期采用血细胞分离术维持血液学相对稳定，尤其在妊娠的前3个月；当白细胞分离术不能满意地控制血小板计数时，可予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；若上述方法不耐受或疗效不佳，建议在妊娠的后6个月内加用干扰素α。
（2）TKI治疗中女性患者妊娠的处理：多数专家认为，女性患者在TKI治疗期间应该避孕并避免哺乳。在发现意外妊娠后，需要权衡药物对胎儿的潜在风险（特别是在妊娠的前3个月内）和停药对母亲疾病的不利影响。在充分知情下，患者选择保留胎儿应立即中断TKI治疗，严密监测疾病状况，必要时采取白细胞分离术、干扰素α等治疗，直至分娩。生产后依照疾病状态明确何时开始 TKI 再治疗。TKI再治疗后避免哺乳。
1. 血液学不良反应：
（1）慢性期：中性粒细胞绝对计数（ANC）＜1.0×109/L或血小板（PLT）＜50×109/L，暂停用药，直至ANC≥1.5×109/L、PLT≥75×109/L，恢复伊马替尼400mg/d；若反复发作ANC＜1.0×109/L或PLT＜50×109/L，停药恢复后予以伊马替尼300mg/d 治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。3～4级贫血建议输注红细胞。
（2）加速期和急变期：发生3/4级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进展所致的全血细胞减少处理如下：①全血细胞减少持续 2 周，将伊马替尼减量至400mg/d或300mg/d。②如全血细胞减少持续4周，暂停伊马替尼，直至 ANC≥1.0×109/L，且 PLT≥20×109/L，然后重新以300mg/d开始伊马替尼治疗。如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子联合伊马替尼治疗。建议：第一个月内尽量不要停用伊马替尼，剂量至少300mg/d，同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗。
2. 非血液学不良反应：
（1）3级非血液学不良反应处理：采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。
（2）4级非血液学不良反应处理：暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量25％～33％（不少于300mg/d）重新开始治疗；亦可考虑换用二代TKI或者参加新药临床试验。
（3）具体措施：①≥2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至≤1 级，减量 25％～33％（不少于300mg）重新开始治疗。评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼、达沙替尼或者参加临床试验。②腹泻：对症支持治疗。③水肿：利尿剂，支持治疗。④体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（LVEF）。⑤胃肠道反应：餐中服药并饮一大杯水送下。⑥肌肉痉挛：补钙，运动饮料。⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、暂时中断用药或停药。
表4 尼洛替尼初始及调整剂量
1. 血液学不良反应：ANC＜1.0×109/L或PLT＜50×109/L，暂停用药，直至ANC≥1×109/L、PLT≥50×109/L恢复用药。如在2周内ANC恢复，以原剂量重新开始治疗。如停药后血细胞减少持续超过2周，剂量需减少至400mg/d重新开始治疗。如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合尼洛替尼治疗。3～4级贫血建议输注红细胞。
2. 非血液学不良反应：
（1）QT间期延长：QT间期大于480ms，暂停用药，同时保证血钾、镁在正常范围。如在2周内QT间期恢复至450ms以内且在基线20ms以内，以原用药剂量重新开始治疗。如在超出2周内QT间期恢复至 450～480ms，剂量需减少至400mg/d重新开始治疗。恢复用药7d后应当复查心电图（ECG）以监测QT间期。
（2）肝脏、胰腺毒性：出现3～4级肝脏、胰腺毒性（肝酶、胆红素、脂肪酶、淀粉酶升高），暂停用药，直至症状恢复至≤1级并减量至400mg/d 重新开始治疗。
（3）罕见的外周动脉闭塞性疾病：一旦出现应永久终止尼洛替尼治疗。
（4）其他：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学不良反应暂停用药，直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量至400mg/d 重新开始治疗。
①头痛：对症支持；
②恶心：对症支持；
③腹泻：对症支持；
④皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、暂时中断用药或停药。
3. 尼洛替尼用药注意事项：
（1）尼洛替尼导致患者猝死已有报道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合征的患者应避免使用尼洛替尼。
（2）尼洛替尼治疗开始前必须纠正血钾及血镁至正常水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平。
（3）避免联合使用延长QT间期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂。
（4）尼洛替尼使用前2 h及用药后1 h暂停进食。
（5）合并肝功能损伤的患者应减低剂量。
（6）重视ECG监测，治疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗开始后7d以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及时调整药物治疗。
表5 达沙替尼初始及调整剂量
1. 血液学不良反应：
（1）慢性期：出现ANC＜0.5×109/L或PLT＜50×109/L暂停用药，直至 ANC≥1.0×109/L、PLT≥50×109/L。①如在1周内恢复，以原用药剂量重新开始治疗。②如持续停药超过1周，剂量需减少至下一等级重新开始治疗。③如果患者存在持续中性粒细胞减少，可采用生长因子联合达沙替尼治疗。
（2）进展期：若ANC＜0.5×109/L或PLT＜10×109/L，首先明确血细胞减少是否疾病所致，若非疾病相关的血细胞减少，暂停达沙替尼，直至ANC≥1.0×109/L、PLT≥20×109/L，恢复原剂量治疗。若反复发作血细胞减少，达沙替尼逐步减低剂量至100mg/d、75mg/d。
（3）3～4级贫血：建议输注红细胞。
2. 非血液学不良反应：
3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学不良反应暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量重新开始治疗。
①水钠潴留：渗透性利尿，支持对症治疗。
②浆膜腔积液：暂停达沙替尼，渗透性利尿，若患者症状明显可短疗程应用皮质激素，待症状体征好转后减低剂量重新开始治疗。
③罕见的肺动脉高压：一旦出现应当立即永久终止达沙替尼治疗。
④头痛：对症支持。
⑤胃肠道不适：对症支持。
⑥腹泻：对症支持。
⑦皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。
