EHA速递 | 尼泊卡利单抗：为什么阻断FcRn，可能改变温抗体型AIHA治疗？

可如果再往前追一步，多数wAIHA患者的重要致病因素是什么？

答案之一很明确：IgG抗红细胞自身抗体。

这些自身抗体会黏在红细胞表面，相当于给红细胞贴上了错误的“清除标签”，让免疫系统过早把它们清除掉。结果就是：红细胞还没到寿命，就先被破坏了，患者因此出现贫血、黄疸、乏力、心慌、气短，严重时甚至可能危及生命。^[1,2]

也正因为如此，wAIHA治疗一直有一个核心思路：

如果能减少这些致病性IgG自身抗体，红细胞是不是就能少受一点攻击？

2026年欧洲血液学协会（EHA）公布的ENERGY研究，给出了一个很重要的答案：

针对FcRn的尼泊卡利单抗，就是沿着这个思路出现的一种新药。它可以降低IgG和抗红细胞IgG自身抗体，并在wAIHA患者中带来血红蛋白改善、疲劳改善。^[1-3]

尼泊卡利单抗瞄准的不是红细胞本身，而是FcRn，中文一般叫“新生儿Fc受体”。它在人体里有个非常重要的作用：回收IgG，延长IgG在体内的存留时间。

正常情况下，这是件好事。因为人体需要维持一定水平的IgG抗体，来帮助抵御感染。但问题在于，FcRn并不会区分“好抗体”和“坏抗体”。也就是说，它在回收正常IgG的同时，也会把那些攻击自身组织的致病性IgG自身抗体一起“保下来”。对于wAIHA来说，这就很关键了。因为wAIHA大多正是IgG抗红细胞自身抗体介导的疾病。^[1,2]

所以，研究者很早就推测：

如果阻断FcRn，减少IgG回收，让IgG更容易被降解，那么患者体内总IgG水平会下降，致病性的抗红细胞IgG自身抗体也会随之下降，红细胞受到的攻击就可能减轻。这就是尼泊卡利单抗的靶点逻辑。

FcRn阻断并不是“拍脑袋”想到的方向。在其他IgG自身抗体介导疾病中，这条通路已经得到验证。比如尼泊卡利单抗此前已在全身型重症肌无力（gMG）等疾病领域证明了FcRn阻断的可行性^[4]。重症肌无力和wAIHA当然不是同一个病，但它们有一个共同点：

疾病都和致病性IgG自身抗体有关。

➢在重症肌无力里，IgG抗体攻击的是神经肌肉接头；

➢在wAIHA里，IgG抗体攻击的是红细胞。

所以，从机制上说，wAIHA其实是一个很适合验证FcRn阻断策略的疾病。以前，这更多还是“理论上说得通”；现在，ENERGY研究给出了更直接的临床数据。^[1-3]

ENERGY是一项针对wAIHA的Ⅱ/Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入的是成人wAIHA患者，要求：

•血红蛋白（Hb）<10g/dL；

•有实验室溶血证据；

•直接抗人球蛋白试验（DAT）阳性；

•既往至少接受过1种治疗。^[2]

患者被随机分到三组：

➢尼泊卡利单抗30mg/kg，每4周一次（q4w）静脉给药；

➢尼泊卡利单抗15mg/kg，每2周一次（q2w）静脉给药；

➢安慰剂。^[2]

这项研究最重要的价值，不只是看“Hb能不能升”，而是要回答两个问题：

A.这个药是不是确实打中了wAIHA的发病机制？

B.打中机制以后，患者能不能真正获益？

答案是：有。

1）先看机制：抗红细胞IgG确实下降了

药效学分析显示，尼泊卡利单抗治疗后，患者的总IgG和抗红细胞IgG自身抗体都在第1周就开始下降，并且这种下降可以持续到第24周。^[1]

•在30mg/kg每4周一次组中，抗红细胞IgG中位下降：

第1周：41%

第24周：23%

•在15mg/kg每2周一次组中，则分别下降：

第1周：35%

第24周：16%。^[1]

更重要的是，研究还发现：抗红细胞IgG下降与Hb改善呈统计学相关，但相关程度有限；这一结果支持药物机制，却不能说明抗体下降可以完全解释每位患者的Hb变化。^[1]这就说明，尼泊卡利单抗不是“碰巧让Hb升了一点”，而是确实部分程度顺着wAIHA的机制在起作用。

2）临床上最值得看什么？两张图就够了

如果把所有结果都摊开讲，确实容易显得又多又乱。但对于患者和医生来说，最核心其实就看两件事：

➢血红蛋白有没有改善？

➢人有没有感觉更好，尤其是疲劳有没有改善？

图1：先看Hb改善——起效快，30mg/kg–q4w更直观

•从研究结果看，尼泊卡利单抗带来的Hb改善，出现得比较快。^[2]

第1周时，平均Hb较基线变化已经出现差别：

①　30mg/kg–q4w：+1.1g/dL

②　15mg/kg–q2w：+0.7g/dL

③　安慰剂：-0.1g/dL^[2]

•如果看更严格的主要终点——持续Hb应答（即Hb≥10g/dL且较基线升高≥2g/dL，并连续达标、且不依赖救援治疗或增加背景治疗）——结果是：

①　30mg/kg–q4w：24%

②　15mg/kg–q2w：21%

③　安慰剂：8%^[2]

尼泊卡利单抗在wAIHA中能较快带来Hb改善，其中30mg/kg每4周一次这一方案整体表现最直观、最稳定。其中，30mg/kg–q4w组达到了研究预设的统计学标准；15mg/kg–q2w组虽然数值高于安慰剂，但未达到多重性控制后的显著性标准。

图2：再看疲劳改善——不只是数字好看，人也可能更有劲

wAIHA患者最痛苦的，往往不只是Hb低，而是持续疲劳。ENERGY研究专门分析了疲劳改善，采用的是FACIT-Fatigue量表。结果显示，疲劳改善最早在第2周就可以看到，而且30mg/kg–q4w组的改善趋势维持得最好。^[3]

•第24周时，FACIT-Fatigue平均改善为：

①　30mg/kg–q4w：+3.4分

②　15mg/kg–q2w：+1.2分

③　安慰剂：+0.6分^[2,3]

•研究还定义了一个“患者能明显感觉到”的疲劳改善阈值：≥6分。达到这个标准的比例为：

①　30mg/kg–q4w：27%

②　15mg/kg–q2w：19%

③　安慰剂：5%^[3]

30mg/kg–q4w组的平均疲劳评分改善优于安慰剂；同时有27%的患者达到本研究估算的≥6分有意义改善阈值，安慰剂组为5%。当然15mg/kg–q2w组依旧是改善有限。

•30mg/kg，每4周一次

•15mg/kg，每2周一次^[2]

目前从这项研究看，30mg/kg–q4w这一方案的疗效和疲劳改善更一致。^[2,3]

安全性

整体来看，研究中安全性结果与尼泊卡利单抗既往已知安全性特征一致，未见明显新的安全性信号。各组出现至少1次不良事件的比例大致相近（81%～92%）。较常见的不良事件包括：疲劳，腹泻，乏力，头晕，头痛，外周水肿，发热等。^[2]

由于FcRn阻断会降低IgG，感染风险是需要关注的。但在这项研究中，3级及以上感染在尼泊卡利单抗组并没有更高：

①　30mg/kg–q4w：5%

②　15mg/kg–q2w：8%

③　安慰剂：13%^[2]

研究中有2例死亡，均发生在15mg/kg–q2w组，研究者判断与研究药物无关。^[2]

而现在，ENERGY研究进一步证明：尼泊卡利单抗不仅能降低总IgG和抗红细胞IgG自身抗体，也能在部分wAIHA患者中带来更快、更稳定的Hb改善，并改善疲劳，整体安全性可接受。这意味着，wAIHA治疗正在从“广泛压制免疫”，一步步走向更精准地瞄准致病抗体。当然，究竟咱们能不能用上，还是要综合看之后的研究、获批状况和医生的指导。