科普时间 | 从血管外溶血看补体抑制剂的选择
原创 溶贫家园 溶贫家园 2025年11月18日 13:00
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C5抑制剂治好了溶血？其实只是“表面平静”
在未经治疗的PNH患者中，最主要的问题是血管内溶血（IVH）。
红细胞在血管内被补体“打穿”，血红蛋白漏进血浆，LDH升高、尿液变红，这是PNH的典型特征。
当C5抑制剂（如依库珠单抗、瑞利珠单抗）问世后，医生们终于可以让这场“血管里的爆破战”平息。C5抑制剂通过阻断C5裂解，抑制终末膜攻击复合物（MAC）的形成，从而控制IVH。但是——补体的上游依旧活跃。
C3仍在不断裂解，红细胞缺乏CD55的防护，C3b会牢牢贴在红细胞表面。这些被“标记”的红细胞，不会在血管内碎，而是被肝脾的巨噬细胞悄悄吃掉。
于是，溶血的方式变了：从血管内的“轰然爆破”，变成血管外的“无声吞噬”。这就是——血管外溶血（Extravascular Hemolysis，EVH）。
2
怎么判断是EVH？[1]
临床上，EVH往往“藏得很深”，因为LDH不高、尿也不红。
医生主要靠以下信号来识别：
| 指标 | 典型表现 |
| 血红蛋白（Hb） | 突然下降≥2g/dL，或低于9.5g/dL |
| LDH | 正常或轻度升高 |
| 网织红细胞 | 明显升高（≥120×10⁹/L） |
| 直接Coombs试验 | C3单独阳性 |
| 流式检测 | 红细胞表面C3片段沉积 |
简单来说：
LDH看起来“平稳”，但贫血加重、网织红高，提示红细胞在被“暗中清除”。
专家建议：Hb≤9g/dL或下降≥2g/dL应视为临床显著EVH信号，应尽早干预。
3
传统治疗：治标不治本
过去面对EVH，医生尝试过多种手段：
- 糖皮质激素：可短暂减轻溶血，但长期副作用大，对补体激活影响有限。
- 静脉免疫球蛋白（IVIG）：阻断吞噬作用，疗效短暂。
- 脾切除术：去掉“吞噬工厂”，但肝脏会“接力”，效果有限。
- 利妥昔单抗、血浆置换：对补体驱动型EVH几乎无效。
总的来说，这些手段不能真正阻止C3介导的红细胞破坏。
EVH仍然持续，患者依旧贫血，甚至再次依赖输血。
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新一代解决方案：近端补体抑制剂[1]
要控制EVH，就必须从补体的“源头”下手。
近端抑制剂（C3、因子B、因子D）通过阻断C3激活，不仅能防止血管内溶血，也能阻止红细胞被C3b标记吞噬。以下是目前证据最充分的三款药：
① Pegcetacoplan——C3抑制剂：可同时控制IVH与EVH[2]。
在Ⅲ期研究中（与依库珠单抗对照）：
√Hb≤10.5g/dL患者中，85%（35/41）脱离输血，依库组仅15%。
√C3阳性红细胞比例从17.7%降至0.2%。
√PNH红细胞比例由66.8%升至93.9%。
→ 结论：从根源抑制补体激活，改善贫血、提升生活质量。
② Iptacopan（伊普可泮）——因子B抑制剂（口服）：阻断C3激活，从源头控制补体旁路[3]。
APPLY研究：
√24周后，95%患者脱离输血；
√42/60患者Hb提升≥2g/dL，51/60达Hb≥12g/dL；
√C3d阳性红细胞比例降至0.3%，几乎完全消失。
对未用过C5抑制剂的患者同样有效（APPOINT研究）。
→ 结论：口服方便、控制彻底，是EVH的理想选择。
③ Danicopan——因子D抑制剂（口服）：可与C5抑制剂联合使用，增强上游控制。
在依库珠单抗后仍贫血患者中[4]：
√Hb从7.9g/dL升至10.3g/dL；
√输血需求减少近95%；
√C3阳性红细胞从30%降至18%。
→ 结论：作为“加用药”，可补足C5抑制剂的上游漏洞。
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总结：不同阶段，选对药才关键[1]
| 患者状态 | 推荐方案 | 治疗目标 |
| 初治PNH、血管内溶血为主 | C5抑制剂（依库、瑞利、可伐利） | 快速控制IVH，防血栓 |
| C5抑制后Hb仍低、LDH正常 | 近端抑制剂（Iptacopan、Pegcetacoplan） | 同时控制IVH+EVH |
| C5抑制中轻中度贫血 | 可加用Danicopan | 减轻EVH、改善疲劳 |
| 输血依赖、C3阳性明显 | 建议切换至近端抑制剂 | 提高Hb、脱离输血 |
总之，PNH的治疗目标正在改变：从“救命”到“生活质量”，从“控制溶血”到“保存红细胞”。当我们站在血管外溶血的视角去看，会发现真正的关键不仅仅是暂停，而是不让红细胞被悄悄吃掉。
参考文献：
[1] 何广胜,秦程涛.阵发性睡眠性血红蛋白尿症的血管外溶血和突破性溶血[J].中国实用内科杂志,2025,45(07):559-563.DOI:10.19538/j.nk2025070104.
[2] Hillmen P, Szer J, Weitz I, et al. Pegcetacoplan versus Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med. 2021;384(11):1028-1037. doi:10.1056/NEJMoa2029073
[3] Risitano AM, Kulasekararaj AG, Scheinberg P, et al. Oral iptacopan monotherapy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: final 48-week results from the open-label, randomised, phase 3 APPLY-PNH trial in anti-C5-treated patients and the open-label, single-arm, phase 3 APPOINT-PNH trial in patients previously untreated with complement inhibitors. Lancet Haematol. 2025;12(6):e414-e430. doi:10.1016/S2352-3026(25)00081-X
[4] Lee JW, Griffin M, Kim JS, et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2023;10(12):e955-e965. doi:10.1016/S2352-3026(23)00315-0
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