基因叛变：PIGA突变→红细胞失去防护盾（CD55/CD59）
补体暴走：C5b-9膜攻击孔→血管内爆破
双重绞杀：C3碎片标记→肝脾巨噬细胞“吞尸灭迹”（血管外补刀）
本期科普揭秘现有补体抑制剂真实数据！
图源：摄图网
补体系统与溶血：PNH溶血是如何发生的？
补体是人体免疫系统的重要组成部分，平时负责对抗入侵的病原体。而PNH患者的红细胞缺乏正常红细胞膜上的保护蛋白。
1.补体过度激活，直接令红细胞在血管内破裂，这就是血管内溶血。
2.即使不被直接打破，一些PNH红细胞表面也会沉积补体成分（如C3片段），标记红细胞让其在肝脏、脾脏中被清除，这称为血管外溶血。
3.两种溶血共同造成PNH患者严重的症状；反复的溶血还会释放促凝物质，显著增加血栓风险。
由此可见，“补体失控”是PNH的核心病理机制，也是治疗的关键靶点[1]。
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C5抑制剂：
阻断末端补体的进攻
C5抑制剂通过与补体C5蛋白结合，从而防止膜攻击复合物生成，保护红细胞不被打洞溶解。这是最早问世的一类PNH靶向药，能够有效控制血管内溶血。
常见的C5抑制剂包括：
1.依库珠单抗（Eculizumab）：全球首个C5补体抑制剂
它是人源化单克隆抗体，需每两周静脉输注一次。
大型研究证实依库珠单抗显著减少了PNH患者的溶血发作和输血需求，降低了血栓风险。
其主要不足是在部分患者中仍出现残余贫血，即突破性溶血或持续的血管外溶血现象。约10%～20%的PNH患者在接受C5抑制剂后依然存在血红蛋白偏低，可能需要额外输血支持[2，3，6]。
目前该药已被纳入我国国家医保目录，减轻了患者的经济负担。
2.雷夫利珠单抗（Ravulizumab）：这是依库珠单抗的“长效升级版”。
雷夫利珠单抗在体内半衰期更长，患者仅需每8周静脉输注一次。
临床试验表明，雷夫利珠单抗在控制溶血和防止血栓方面与依库珠单抗疗效相当，但给药频率大大降低。对于依库珠单抗治疗稳定的患者，换用雷夫利珠单抗维持疗效也是可行的[2，6]。
该药已在海外获批用于PNH，但在国内的可及性尚待提高。
3.可伐利单抗（Crovalimab）：最新一代的C5抑制剂，对亚洲人群更友好。
它的最大特点是可以皮下自行注射给药，每4周一次，无需频繁输液。
中国是全球首个批准可伐利单抗上市的国家。COMMODORE临床研究显示，可伐利单抗在中国患者中能够良好控制溶血，其疗效（如降低LDH、减少输血）与依库珠单抗相当[4，5]。
需要注意，所有C5抑制剂因为深度抑制补体，都需要在治疗前接种疫苗预防脑膜炎球菌等感染，这是使用此类药物的重要安全措施。
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C3抑制剂：
上游拦截补体，兼顾血管内外溶血
补体C3处于级联反应的“中枢”位置，若在此处被拦截，既能防止血管内溶血，又能减少血管外溶血。C3抑制剂因此可以全面抑制补体介导的溶血。
1.Pegcetacoplan：它是一种针对C3的靶向制剂，通过皮下注射给药。Pegcetacoplan最初用于仍有贫血的PNH患者身上，与依库珠单抗进行了头对头比较试验。结果显示，Pegcetacoplan显著优于依库珠单抗，在试验期间，使用Pegcetacoplan的患者中有85%无需输血，而依库珠单抗组这一比例仅为15%。换言之，Pegcetacoplan不仅控制溶血，更有效提升了血红蛋白水平，让绝大多数患者摆脱输血[7，8]。
需要注意的是，Pegcetacoplan需频繁皮下注射给药，对患者依从性是个考验；同时完全阻断补体后，感染风险管理也和C5抑制剂同样重要。
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从“补体失控”到“药物精准拦截”，PNH的治疗在近二十年里实现了飞跃式发展。多项临床研究数据表明，补体抑制剂不仅控制了溶血，也减少了PNH相关并发症的发生，许多患者在治疗后重返工作和正常生活。值得欣喜的是，中国在这一领域紧跟国际步伐，依库珠单抗和新一代药物相继纳入医保，更多患者用得起先进疗法。
参考文献：
[1]Ussowicz M, Przystupski D, Mensah-Glanowska P, Piekarska A. Current status and perspectives of hematopoietic cell transplantation in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Front Immunol. 2025;15:1521484. Published 2025 Jan 7. doi:10.3389/fimmu.2024.1521484
[2]Kulasekararaj AG, Griffin M, Langemeijer S, Usuki K, Kulagin A, Ogawa M, et al. Long-term safety and efficacy of ravulizumab in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: 2-year results from two pivotal phase 3 studies. Eur J Haematol. (2022) 109:205–14. doi: 10.1111/ejh.13783
[3]Lee JW, Sicre de Fontbrune F, Wong Lee Lee L, Pessoa V, Gualandro S, Füreder W, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. (2019) 133:530–9. doi: 10.1182/blood-2018-09-876136
[4]Röth A, Ichikawa S, Ito Y, Kim JS, Nagy Z, Obara N, et al. Crovalimab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Long-term results from the phase I/II COMPOSER trial. Eur J Haematol. (2023) 111:300–10. doi: 10.1111/ejh.14011
[5]Nishimura J, Yamamoto M, Hayashi S, Ohyashiki K, Ando K, Brodsky AL, et al. Genetic variants in C5 and poor response to eculizumab. New Engl J Med. (2014) 370:632–9. doi: 10.1056/NEJMoa1311084
[6]Versmold K, Alashkar F, Raiser C, Ofori-Asenso R, Xu T, Liu Y, et al. Long-term outcomes of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria treated with eculizumab in a real-world setting. Eur J Haematol. (2023) 111(1):84–95. doi: 10.1111/ejh.13970
[7]Gerber GF, Brodsky RA. Pegcetacoplan for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. (2022) 139:3361–5. doi: 10.1182/blood.2021014868
[8]Hillmen P, Szer J, Weitz I, Röth A, Höchsmann B, Panse J, et al. Pegcetacoplan versus eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. New Engl J Med. (2021) 384:1028–37. doi: 10.1056/NEJMoa2029073
