书接上回，除了直接靶向C3，更“上游”的策略是阻断补体的替代激活途径（旁路），也就是针对补体级联反应中的关键酶因子进行抑制。这类药物的优势在于口服给药，方便患者长期使用。目前有两个代表性的上游补体抑制剂：
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上游补体通路抑制剂——伊普可泮（Iptacopan）
伊普可泮是首个靶向补体旁路途径的因子B抑制剂，它通过阻断因子B，抑制替代途径的C3裂解和后续放大级联。简单理解，伊普可泮从源头上压制了补体活化，能够同时控制血管内和血管外两种溶血。
APPOINT-PNH Ⅲ期临床试验结果显示，在未经任何补体抑制剂治疗的PNH患者中，单药口服Iptacopan效果卓越：24周时97.6%的患者无需再输血，其中超过六成患者的血红蛋白提升到正常水平（≥12 g/dL）。无一例出现突破性溶血或严重血栓事件。对于已在用依库珠单抗但仍贫血的患者（APPLY-PNH试验），改用伊普可泮后大部分人也达到了接近正常的血红蛋白水平，并避免了输血[1-4]。
伊普可泮已被纳入我国最新版国家医保目录，将为更多PNH患者带来福音。作为口服胶囊剂型新药，伊普可泮需要每天服用两次，患者需坚持规律用药才能维持疗效。
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上游补体通路抑制剂——Danicopan
Danicopan是另一款上游补体抑制剂，作用靶点为补体旁路的因子D。与Iptacopan不同的是，目前Danicopan主要作为添加疗法用于那些使用C5抑制剂但仍有血管外溶血的患者。
2023年的ALPHA Ⅲ期试验将Danicopan或安慰剂联合给予仍贫血的PNH患者（他们同时继续原有的C5抑制剂治疗），结果非常振奋：服用Danicopan的患者输血比例更低，疲劳症状也有明显改善[5-6]。
需要强调的是，Danicopan并非替代C5抑制剂，而是“锦上添花”式的加用疗法：C5抑制剂继续负责控制血管内溶血和预防血栓，而Danicopan补充控制血管外溶血。
一图读懂所有补体抑制剂
补体抑制剂治疗是一个长期过程，患者需遵医嘱定期随访，按时接种预防感染的疫苗并监测健康状况。在专业医生指导下规范使用此类药物，大部分PNH患者预期寿命接近正常，完全可以拥抱更美好的生活。
参考文献：
[1]Lee JW, Sicre de Fontbrune F, Wong Lee Lee L, Pessoa V, Gualandro S, Füreder W, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood. (2019) 133:530–9. doi: 10.1182/blood-2018-09-876136
[2]Jang JH, Wong L, Ko BS, Yoon SS, Li K, Baltcheva I, et al. Iptacopan monotherapy in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a 2-cohort open-label proof-of-concept study. Blood Adv. (2022) 6:4450–60. doi: 10.1182/BLOODADVANCES.2022006960
[3]Peffault de Latour R, Röth A, Kulasekararaj AG, Han B, Scheinberg P, Maciejewski JP, et al. Oral iptacopan monotherapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. (2024) 390:994–1008. doi: 10.1056/NEJMOA2308695
[4]Lee JW, Griffin M, Kim JS, Lee Lee LW, Piatek C, ichi NJ, et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. (2023) 10:e955–65. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00315-0
[5]Kulasekararaj AG, Risitano AM, Maciejewski JP, Notaro R, Browett P, Lee JW, et al. Phase 2 study of danicopan in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with an inadequate response to eculizumab. Blood. (2021) 138:1928–38. doi: 10.1182/BLOOD.2021011388
