骨髓增殖性肿瘤(MPN)是一类以一系或多系髓系细胞增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病，主要包括真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)和原发性骨髓纤维化(PMF)。近年来，JAK2、MPL、CARL等突变基因的发现使人们对于MPN发病机制的研究取得了突破性进展，其中大多数MPN患者都携带JAK2基因突变，现已明确JAK2是治疗MPN的重要靶点。那么JAK2抑制剂在治疗MPN时发挥什么样的作用，本期大咖零距离邀请河南省肿瘤医院血液科周虎教授做详细解答。
问周教授，请您先给各位病友介绍下，什么是JAK2抑制剂?答说到JAK2抑制剂，我们要先来了解JAK2 基因，JAK2(Janus激酶2)是JAK家族(TYK2、JAK1、JAK2、JAK3)中的一员，为非受体型酪氨酸激酶(PTK)，位于9号染色体，主要促进或调节细胞的增殖。JAK2调控受损，会引起JAK2-STAT信号转导通路的持续激活，导致对各种细胞因子敏感性增高，引起细胞的增殖和凋亡抑制，这也是JAK2突变导致MPN发病的原因。95%的PV患者，以及50%～60%的MF和ET患者具有JAK2的V617F突变。JAK2抑制剂是针对JAK2突变的靶向药，可通过抑制JAK2突变，阻断 JAK-STAT 信号通路，来治疗MPN。
问目前可用于MPN的JAK2抑制剂有哪些呢?答
目前可用于MPN的JAK2抑制剂包括芦可替尼、菲达替尼、帕克替尼、莫洛替尼、杰克替尼、LNK01002、OB756。其中已经在中国上市的是芦可替尼，仅在美国上市的有菲达替尼、帕克替尼、莫洛替尼，目前正在中国做临床试验的是杰克替尼、LNK01002和OB756等。
问芦可替尼作为目前国内唯一上市的JAK2抑制剂，它的作用机制和适应症您给我们讲解一下。答芦可替尼作为JAK1/JAK2选择性抑制剂，它可以结合到JAK1和JAK2激酶上，抑制JAK1和JAK2信号，进而下调JAK1介导的促炎症细胞因子，调节JAK2相关促红细胞生成及免疫细胞活化功能，还可抑制JAK-STAT通道的活化，从而靶向性压低该通道异常增强的信号，调整下游细胞的增殖作用。
在中国，芦可替尼的适应症为中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(Post-PV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(Post-ET-MF)，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。主要的用药指征包括症状性脾脏肿大，出现影响到生活质量的相关症状，肝脏肿大和门脉高压。
问临床上也有少部分的MPN患者脾肿大并不明显，那么芦可替尼可以用于那些无脾肿大的患者吗?答
芦可替尼可以用于无脾肿大但肿瘤负荷高的低危或中危-1组MF患者。在无脾肿大但肿瘤负荷高的低危或中危-1组MF患者中，芦可替尼可减少疾病相关炎症和全身症状，并改善患者生存和生活质量;但是对于无脾肿大的低危或中危-1组MF患者使用芦可替尼是否受益，目前暂无定论，需要进一步的研究来指导临床决策。
问除了芦可替尼，国外获批上市的几款JAK2抑制剂，比如菲达替尼、帕克替尼、莫洛替尼等，请您给我们讲一下这几款药各自都有哪些优势?答
菲达替尼，一种高选择性JAK2抑制剂，适用于中危-2或高危原发性或继发性(继发于真性红细胞增多症或原发性血小板增多症)骨髓纤维化的患者。目前与芦可替尼相比无特别明显优势，但是为患者提供了另一条治疗路径。
帕克替尼，一款口服的研究型激酶抑制剂，对JAK2、FLT3、IRAK1和CSF1R具有特异性。主要用于治疗中、高危骨髓纤维化患者，包括疾病相关性血小板减少症患者(血小板计数低于50 × 10^9/L)、其他JAK2抑制剂疗法中出现的血小板减少症患者，或对其他JAK2疗法不耐受或其症状不能得到很好控制的患者。
莫洛替尼，一种选择性的、口服生物利用度高的JAK1、JAK2、和ACVR1/ALK2抑制剂。莫洛替尼不仅可以通过抑制JAK-STAT信号通路的活化来治疗骨髓纤维化;同时还可以通过抑制ACVR1/ALK2通路介导的铁调素(hepcidin)的产生来改善患者的贫血症状。多项临床试验表明，与芦可替尼相比，莫洛替尼治疗患者的输血率、非输血依赖及输血依赖等临床指标有明显改善，血红蛋白、血清铁和转铁蛋白饱和度等客观指标的改善也优于芦可替尼。莫洛替尼缩脾的疗效与芦可替尼相当, 并且有改善贫血的潜在优势。考虑到MF临床表现的多样性, 治疗方案应该个体化, 莫洛替尼有望为伴有严重贫血的MF患者提供一种新的治疗选择。
问除了国外研发的JAK2抑制剂，我们国家自主研发的药物也如雨后春笋般涌现，目前有正在处于临床试验的新药，您跟我们分享一下，这几款新药的效果如何?答
目前国内自主研发的、正在进行临床试验的JAK2抑制剂有杰克替尼、LNK01002和OB756。
杰克替尼可通过抑制JAK1、JAK2、JAK3及TYK2，进一步抑制JAK信号通路的激活，抑制转录激活因子(STAT)磷酸化，最终抑制STAT调节的下游基因表达。同时，杰克替尼还可以通过抑制ACVR1活性降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，增加血红蛋白，降低骨髓纤维化患者贫血发生率和减少输血依赖。杰克替尼治疗中、高危骨髓纤维化的II期临床试验(ZGJAK002)结果显示，其不仅可以显著缩小骨髓纤维化患者的脾脏体积、减轻患者的体质性症状，还可以改善贫血，减少输血依赖，改善患者的生存质量。杰克替尼片100mg BID的有效率显著优于同类进口上市药物芦可替尼在中国骨髓纤维化患者中的历史数据，耐受性和安全性良好。
LNK01002是一款创新三靶点(JAK1、JAK2和FLT3)激酶抑制剂。它的优势是可以同时有效地靶向三个驱动激酶靶点，可潜在地用于治疗对于传统治疗方案无效，或者耐药的病人群体，因此极大地满足了未被满足的临床需求，具有全球首创的潜力。研究表明 ，JAK和FLT3抑制剂联用能有效抑制JAK/STAT通路活性，对AML肿瘤细胞产生协同性的抑制作用，提示可能会有更好的治疗效果，并且治疗效果可能惠及其它没有 FLT3 变异的AML患者。
OB756是一种选择性JAK2抑制剂，主要通过靶向抑制JAK2V617F的激酶活性，阻断JAK-STAT信号传导途径，发挥治疗作用。根据OB756片在骨髓纤维化患者中已开展的临床研究结果显示，超过50%的受试者在24周的脾脏体积较基线缩小≥35%;在临床症状方面，对纠正贫血效果不明显，但对血小板较为友好。总体来看，OB756片在减轻骨髓纤维化患者的体质性症状，提高患者的生存质量方面均表现出较为良好的作用。
以上三个新药目前我们科室也正在进行临床试验，主要是针对中高危以上、脾增大5cm以上的PMF、Post-PV-MF、Post-ET-MF的患者。如果有患者应用芦可替尼效果不佳，可以尝试参加临床试验。我们中心有很多患者在临床试验中获益。
问听说新近又有一款新药塞利尼索，它是哪种机制的药物呢?答
目前，除了针对JAK-STAT通路的靶向药物广泛用于临床，新型靶向药物如选择性核输出蛋白(XPO1)抑制剂也应运而生。塞利尼索是全球首个全新机制的口服XPO1抑制剂，目前在中国的一项研究试验表明塞利尼索联合芦可替尼治疗初治MF患者耐受性良好，不良反应可控，脾脏体积较基线水平减小≥35%的患者比例较芦可替尼单药可显著提高，因此，塞利尼索可能为MF患者治疗提供新的选择。
感谢周虎教授的全面讲解，通过本期大咖零距离的科普分享，相信病友们对JAK2抑制剂及其应用有了更深刻地认识，对于疾病的治疗也能更有信心。如果您对芦可替尼不耐受或者耐药，也可以尝试其他的JAK抑制剂或参加新药临床试验，获得新机会、新治疗。
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