治疗指南 | 中国复发难治性急性髓系白血病诊疗指南（2021年版）

1.复发性AML诊断标准：AML完全缓解（CR）后外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5％（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润。

2.难治性白血病诊断标准：经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；CR后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；在12个月后复发但经过常规化疗无效者；2次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。

对于复发的年轻AML患者（年龄≤60岁），欧洲白血病网（ELN）推荐根据患者年龄、缓解至复发的时间、细胞遗传学以及是否接受过造血干细胞移植（HSCT）积分系统进行预后评估（表1）。

近年来出现不少AML的治疗新药，这类新药为一些复发难治AML患者带来再次获得缓解的机会。即便如此，复发难治白血病的疗效依然欠佳。对于复发难治AML患者应该再次做染色体及二代基因突变检测，以明确是否存在或新出现某些特殊异常染色体与突变基因，为再次治疗方案选择提供帮助。

难治性白血病的治疗原则包括：①新的靶向治疗药物；②中、大剂量的阿糖胞苷（Ara-C）组成的联合方案；③使用无交叉耐药的新药组成的新的联合化疗方案；④异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）；⑤免疫治疗。

在选择化疗方案时，应综合考虑患者细胞分子遗传学、突变基因、复发时间、患者个体因素(如年龄、体能状况、合并症、早期治疗方案)等因素，以及患者及家属的治疗意愿。再次强调对复发难治性AML患者应重新进行染色体和分子遗传学的检查(如二代测序、RNA测序等)以帮助选择合适的治疗方案或临床试验。除特殊说明外，以下证据等级均为2a。针对靶向药物的使用，除了用作维持治疗，一般不主张单药使用，大多联合去甲基化药物或与化疗药物联合。复发难治AML的治疗原则：按照年龄及体能状况、复发时间、突变基因进行分层。

(一)年龄＜60岁

早期复发者(缓解后12个月以内复发者)：①临床试验(强烈推荐)；②靶向药物治疗，如有FLT3突变的患者可以选择吉瑞替尼、索拉菲尼等。其他可根据情况选用BCL2抑制剂维奈克拉、IDH1抑制剂艾伏尼布、IDH2抑制剂恩西地平等；③挽救化疗，获得CR后继而行同胞相合或无关供者HSCT；④直接进行allo-HSCT。

晚期复发者(缓解12个月以上复发者)：①重复初始有效的诱导化疗方案，如达到再次缓解，考虑进行allo-HSCT；②临床试验；③靶向药物治疗；④挽救化疗，CR后行同胞相合或无关供者HSCT。

难治性患者按照早期复发者方案处理。

(二)年龄≥60岁

早期复发者：①临床试验(强烈推荐)；②新药(包括靶向药物与非靶向药物)治疗；③最佳支持治疗；④挽救化疗，CR后如体能状况好可以考虑进行allo-HSCT。

晚期复发者：①临床试验(强烈推荐)；②重复初始有效的诱导化疗方案；③新药(包括靶向药物与非靶向药物)治疗；④挽救化疗，CR后如体能状况好可以考虑allo-HSCT；⑤最佳支持治疗(用于不能耐受或不愿意进一步治疗的患者)。

(一)靶向治疗±去甲基化药物

1.FLT3-ITD突变：

(1)吉瑞替尼(Gilteritinib)：是一种新型、强效、高选择性、Ⅰ型口服FLT3/AXL抑制剂，与Ⅱ型抑制剂的不同在于吉瑞替尼通常不受激活环突变(如D835点突变)的影响，能够结合FLT3突变的活性构象和非活性构象。可用于FLT3-ITD和FLT3-TKD突变。治疗剂量为120mg/d(证据等级1a)。

(2)索拉菲尼+去甲基化药物(阿扎胞苷或地西他滨)：索拉菲尼200mg，每日2次；阿扎胞苷75mg/m^2，第1~7天；或地西他滨20mg/m^2，第1~5天(证据等级2a)。

2.FLT3-TKD突变：吉瑞替尼，治疗剂量为120mg/d(证据等级1a)

3.IDH1突变：艾伏尼布500mg每日1次，可联合去甲基化药物，去甲基化药物剂量及用法同上(证据等级2a)。

4.IDH2突变：恩西地平100mg每日1次，可联合去甲基化药物，去甲基化药物剂量及用法同上(证据等级2a)。

5.由于IDH1/2突变对BCL2抑制剂维奈克拉均比较敏感，因此IDH1/2突变者可以应用维奈克拉联合去甲基化药物(证据级别2a)。

(二)联合化疗

分为强烈化疗和非强烈化疗。强烈化疗方案包含以嘌呤类似物(如氟达拉滨、克拉屈滨)为主的方案，缓解率为30％~45％，中位生存期8~9个月。非强烈化疗方案包括去甲基化药物、小剂量Ara-C和BCL2抑制剂等。

1.强烈化疗方案：用于一般情况好，耐受性好的患者。

(1)CLAG±IDA/Mitox方案：克拉屈滨、Ara-C、G-CSF，加或不加去甲氧柔红霉素(IDA)/米托蒽醌(Mitox)。具体用法：克拉屈滨5mg/m^2，第1~5天；Ara-C1~2g/m^2，克拉屈滨用后4h使用，第1~5天，静脉滴注3h；G-CSF300μg/m^2，第0~5天(WBC＞20×10^9/L暂停)；IDA10~12mg/m^2，第1~3天或Mitox10~12mg/m^2，第1~3天(证据等级2a)。

(2)大剂量Ara-C±蒽环类药物：Ara-C1~3g/m^2，每12h1次，第1、3、5天；联合DNR45mg/m^2或IDA10mg/m^2，第2、4、6天。或Ara-C(既往没有用过大剂量Ara-C的患者可以选择)3g/m^2，每12h1次，第1~3天(证据等级2a)。

(3)FLAG±IDA方案：氟达拉滨、Ara-C、G-CSF±IDA。具体用法：氟达拉滨30mg/m^2，第1~5天；Ara-C1~2g/m^2，氟达拉滨用后4h使用，第1~5天，静脉滴注3h；G-CSF300μg/m^2，第0~5天；IDA10~12mg/m^2，第1~3天(证据等级2a)。

(4)HAA(HAD)方案：高三尖杉酯碱(HHT)、Ara-C、阿克拉霉素(Acla)或柔红霉素(DNR)。具体用法：HHT2mg/m^2，第1~7天(或HHT4mg/m^2，分2次给药，第1~3天)；Ara-C100~200mg/m^2，第1~7天；Acla20mg/d，第1~7天(或DNR45mg·m^-2·d^-1，第1~3天)。

(5)EA±Mitox方案：依托泊苷(Vp16)、Ara-C±Mitox。具体用法：Vp16100mg/m^2，第1~5天；Ara-C100~150mg/m^2，第1~7天；Mitox10mg/m^2，第1~5天(证据等级2a)。

(6)CAG方案：G-CSF300μg/m^2，每12h1次，第0~14天；Acla20mg/d，第1~4天；Ara-C10mg/m^2，皮下注射，每12h1次，第1~14天(证据等级2a)。

2.非强烈化疗方案：对于体能状况差、耐受较差的患者，可选择非强烈化疗方案。

(1)去甲基化药物(阿扎胞苷、地西他滨)：①阿扎胞苷75mg/m^2，第1~7天，28d为1个疗程，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应(证据等级2a)；②地西他滨20mg/m^2，第1~5天，28d为1个疗程，直至患者出现疾病恶化或严重不良反应(证据等级2a)。

(2)小剂量Ara-C：Ara-C10mg/m^2，皮下注射，每12h1次，第1~14天(证据等级2b)。

(3)维奈克拉+去甲基化药物/小剂量Ara-C：①维奈克拉联合去甲基化药物：维奈克拉剂量为第1天100mg，第2天200mg，第3天开始每天400mg直至第28天；去甲基化药物：阿扎胞苷75mg/m^2，第1~7天；地西他滨25mg/m^2，第1~5天(证据等级2a)；②维奈克拉联合小剂量Ara-C：维奈克拉剂量为第1天100mg，第2天200mg，第3天400mg，第4天开始每天600mg直至第28天；Ara-C10mg/m^2，皮下注射，每12h1次，第1~10天(证据等级2a)。

(4)allo-HSCT：复发难治性AML患者获得缓解后如条件许可应尽早进行allo-HSCT。对于某些患者，尤其是原发耐药或早期复发且无法缓解的患者也可以直接采取allo-HSCT作为挽救治疗措施。

(5)免疫治疗：主要包括CAR-T细胞治疗和双靶点抗体治疗。由于AML表面的特异性抗原不仅在白血病细胞膜上表达，同时也在正常造血干细胞膜上表达，CAR-T细胞治疗和双靶点抗体治疗可能会导致正常造血干细胞的损伤，目前尚处于试验阶段。

声明丨本文中涉及的内容信息仅用作疾病知识参考和学习，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！

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