认识药物 | CD38靶点：从骨髓瘤到ITP、再障、SLE……它真的是”神药”吗？

提到CD38靶点药物，很多朋友首先想到的是达雷妥尤单抗（Daratumumab，商品名：兆珂）——一款治疗多发性骨髓瘤的明星药物。但近年来，科学家们发现它似乎”不务正业”：不仅能治骨髓瘤，在免疫性血小板减少症（ITP）、再生障碍性贫血（AA）、系统性红斑狼疮（SLE）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、原发性干燥综合征（SjD）、ANCA相关性血管炎、自身免疫性脑炎、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等多种疾病中都展现出了令人惊喜的疗效。

这不禁让人好奇：CD38到底是个什么靶点？达雷妥尤单抗真的是一款”神药”吗？今天，我们就结合最新的临床数据，客观理性地聊聊这个话题。

CD38是一种广泛表达在细胞表面的糖蛋白，它就像一个“身份标签”，在多种细胞上都有分布：

浆细胞（包括骨髓瘤细胞）：表达量最高

长寿命浆细胞：产生自身抗体的“工厂”

调节性T细胞（Treg）和髓系来源抑制细胞（MDSC）：具有免疫抑制功能

活化的免疫细胞：参与免疫调节

达雷妥尤单抗通过靶向CD38，发挥多重作用机制：

1.直接杀伤：通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）和抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），直接清除CD38阳性细胞

2.免疫调节：清除免疫抑制性细胞（Treg和MDSC），”松绑”被抑制的免疫系统

3.清除自身抗体工厂：靶向长寿命浆细胞，减少自身抗体的产生

正是这套“组合拳”，让达雷妥尤单抗在自身免疫性疾病中也有了用武之地。

在骨髓瘤领域，达雷妥尤单抗已经建立了不可撼动的地位。

关键临床数据

PERSEUS试验（2024年发表于《新英格兰医学杂志》）：

研究对象：新诊断、适合移植的多发性骨髓瘤患者

治疗方案：达雷妥尤单抗+VRd（硼替佐米+来那度胺+地塞米松） vs VRd

4年无进展生存率：D-VRd组 84.3%vs VRd组 67.7%

完全缓解率或更好：D-VRd组 87.9%vs VRd组 70.1%

MRD阴性率（10⁻⁵敏感度）：D-VRd组 75.2%vs VRd组 47.5%

ALCYONE试验：

不适合移植的新诊断骨髓瘤患者

总缓解率：达雷妥尤单抗组90.9%vs 对照组 73.9%

完全缓解率：42.6% vs 24.4%

18个月无进展生存率：71.6% vs 50.2%

POLLUX试验（复发/难治性骨髓瘤）：

总缓解率：达雷妥尤单抗+Rd组 92.9%vs Rd组 76.4%

完全缓解率或更好：43.1% vs 19.2%

12个月无进展生存率：83.2% vs 60.1%

这些数据表明，在骨髓瘤领域，达雷妥尤单抗无论是联合用药还是单药治疗，都显著提升了疗效，堪称“基石药物”。

免疫性血小板减少症（ITP）的核心病理机制是：免疫系统产生针对血小板的自身抗体，导致血小板被过早破坏。传统治疗（如糖皮质激素、利妥昔单抗）主要靶向B细胞，但长寿命浆细胞（可存活数年）会持续产生自身抗体，导致很多患者复发或难治。

达雷妥尤单抗在ITP中的临床数据

DART研究（多中心、开放标签、II期临床试验）：

入组21例既往接受过中位4线治疗的难治性ITP患者

基线中位血小板计数：17×10⁹/L

主要终点（血小板计数≥50×10⁹/L）：10例患者（48%）达到

持续缓解（24周时血小板计数≥50×10⁹/L）：8例患者（38%）

大多数不良事件为1-2级，最常见的是感染（38%）

另一项法国研究：

8例难治性ITP和/或温抗体型AIHA患者

3例达到完全缓解，1例延迟缓解

起效迅速（1个月内），但2例在3个月和9个月时复发

儿童ITP病例报告：

达雷妥尤单抗在儿童慢性难治性ITP中显示出快速血小板恢复和持续缓解

为什么对ITP有效？

ITP的难治性往往与长寿命浆细胞持续产生抗血小板抗体有关。传统B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗）无法清除这些”根深蒂固”的浆细胞，而达雷妥尤单抗恰好能靶向CD38高表达的浆细胞，从源头上”切断”自身抗体供应。

再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血功能衰竭性疾病。近年来，达雷妥尤单抗在AA中的应用主要聚焦于两个方向：

1. 血小板输注无效（PTR）

这是依赖输血的AA患者面临的重大难题。2025年发表在《Blood》上的中国研究（NCT05832216）：

入组10例获得性AA患者，中位年龄47.5岁，90%为女性

基线中位血小板计数：2.5×10⁹/L

8/10例（80%）患者血小板输注无效得到缓解

4例应答者实现了造血恢复，其中3例在多系血细胞计数上均有改善

值得注意的是，部分患者仅接受达雷妥尤单抗单药治疗就获得了多系恢复

2. 移植后纯红细胞再生障碍（PRCA）

对于异基因造血干细胞移植后出现的PRCA（尤其ABO血型不合者），达雷妥尤单抗也展现了令人鼓舞的疗效：

一项纳入45例患者的国际多中心研究：

6个月输血独立性：69%

12个月输血独立性：80%

12个月血红蛋白恢复率：65%

12个月生存率：81%

个案报道：一位74岁女性，10年难治性特发性获得性PRCA，达雷妥尤单抗治疗后1周血红蛋白即升至8 g/dL以上，2个月后达到11 g/dL

3. 难治性AA的Ib/II期试验（进行中）

中国医学科学院血液病医院发起的DARA-AA-001试验（NCT07287228）：

针对难治性再生障碍性贫血

计划入组37例患者

采用剂量递增设计（8 mg/kg、12 mg/kg、16 mg/kg）

主要评估安全性和初步疗效

系统性红斑狼疮（SLE）是一种复杂的自身免疫性疾病，自身抗体（尤其是抗dsDNA抗体）是其核心病理驱动因素。传统治疗对长寿命浆细胞束手无策，而达雷妥尤单抗恰好能靶向这些“顽固分子”。

关键临床数据

DARALUP试验（II期单臂开放标签试验，NCT04810754）：

入组10例中重度SLE女性患者，既往至少对2种免疫抑制剂治疗失败

治疗方案：8周皮下注射达雷妥尤单抗1800mg/周 + 地塞米松预处理

主要终点（抗dsDNA抗体下降）：第12周中位下降109.6 IU/ml，达到终点

SLEDAI-2K评分：基线中位12分 → 第12周4分，所有患者均有改善

SRI-4应答率：第12周 100%，第36周 70%

DORIS缓解率（第36周）：50%

关节症状（CDAI评分）：中位11.5 → 0

皮肤症状（CLASI-A评分）：中位6.0 → 0

狼疮肾炎蛋白尿：中位649 mg/g → 302 mg/g

CM313试验（中国自主研发的抗CD38单抗，Ib/IIa期随机对照）：

CM313（8 mg/kg和16 mg/kg）联合标准治疗 vs 标准治疗

SRI-4应答率（第57天）：CM313 8mg/kg组 62.5%，16mg/kg组 71.4%vs 对照组 37.5%

血清学指标显著改善：抗dsDNA抗体下降、补体C3/C4升高

难治性狼疮肾炎：

Roccatello等报道：达雷妥尤单抗单药治疗难治性狼疮肾炎，蛋白尿显著下降

联合治疗：达雷妥尤单抗+贝利尤单抗在2例患者中实现了3年无复发缓解

为什么对SLE有效？

SLE的核心问题是自身抗体持续产生，尤其是由长寿命浆细胞分泌的抗dsDNA抗体。传统B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗）无法清除这些骨髓中的”老顽固”，而达雷妥尤单抗能深入骨髓，直接清除CD38高表达的浆细胞，从源头减少自身抗体。此外，达雷妥尤单抗还能降低I型干扰素活性、改善Treg功能，具有多重免疫调节作用。

免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）是一种危及生命的血栓性微血管病，核心机制是ADAMTS13活性被自身抗体抑制。传统治疗包括血浆置换、糖皮质激素和利妥昔单抗，但部分患者对利妥昔单抗耐药或复发。

达雷妥尤单抗在TTP中的临床数据

DARTTP研究（国际多中心回顾性研究）：

入组20例对利妥昔单抗耐药/不耐受的iTTP患者

中位既往接受3线免疫抑制治疗（100%接受过利妥昔单抗）

ADAMTS13快速缓解率：75%

疾病持续时间、既往治疗种类、达雷妥尤单抗方案与应答无关

1例患者未接受抗病毒预防，3个月后出现2级带状疱疹

其他病例系列：

多例利妥昔单抗耐药iTTP患者，达雷妥尤单抗治疗后ADAMTS13活性恢复

达雷妥尤单抗作为挽救治疗在难治性iTTP中显示出重要疗效和良好的安全性

为什么对TTP有效？

iTTP的难治性往往与长寿命浆细胞持续产生抗ADAMTS13自身抗体有关。达雷妥尤单抗通过清除这些浆细胞，减少抑制性抗体，从而恢复ADAMTS13活性，从根本上解决TTP的病理机制。

原发性干燥综合征（SjD）是一种主要累及外分泌腺的自身免疫病，30%-40%的患者会出现系统性并发症。B细胞和浆细胞在唾液腺中聚集是其特征性病理改变。

达雷妥尤单抗在SjD中的临床数据

首例报道（2023年）：

病例1：18岁女性，SjD合并自身免疫性高乳糜微粒血症（抗GPIHBP1抗体阳性）

• 利妥昔单抗治疗无效，甘油三酯持续52 g/L（正常<1.7 g/L）

• 达雷妥尤单抗1800mg皮下注射，每周1次，共4周

• 3个月后：甘油三酯降至1.24 g/L，抗GPIHBP1抗体降至272 U/mL

• 6个月后：甘油三酯0.67 g/L，抗体234 U/mL，ESSDAI评分从2降至0

• 无不良事件，无感染

病例2：68岁女性，SjD合并II型冷球蛋白血症、血管炎、肾小球肾炎

• 利妥昔单抗+环磷酰胺+贝利尤单抗多线治疗均复发

• ESSDAI评分20分，蛋白尿650 mg/g

• 达雷妥尤单抗治疗后：

  • 4-6个月：紫癜无复发，蛋白尿转阴，冷球蛋白阴性

  • 类风湿因子从339 U/mL降至48 U/mL

  • ESSDAI从20降至2

为什么对SjD有效？

SjD的系统性表现（如血管炎、肾炎）往往由自身抗体驱动，而唾液腺中的浆细胞是这些抗体的主要来源。利妥昔单抗无法清除组织中的长寿命浆细胞，而达雷妥尤单抗可以，因此在难治性SjD中展现了独特优势。

ANCA相关性血管炎（AAV）是一组以小血管炎症为特征的自身免疫病，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是其核心致病因素。

达雷妥尤单抗在AAV中的临床数据

首例报道（JAMA Internal Medicine，2023年）：

• 1例难治性ANCA相关性血管炎患者

• 达雷妥尤单抗治疗后获得显著临床改善

其他病例：

• 达雷妥尤单抗在难治性AAV中显示出疗效，尤其是在多药耐药的情况下

为什么对AAV有效？

AAV的复发和难治性往往与长寿命浆细胞持续产生ANCA自身抗体有关。达雷妥尤单抗通过清除这些浆细胞，减少致病性抗体，从而控制血管炎活动。

自身免疫性脑炎（如抗NMDA受体脑炎、抗CASPR2脑炎）是由自身抗体介导的神经系统疾病，传统治疗包括糖皮质激素、血浆置换、利妥昔单抗等，但部分患者难治。

达雷妥尤单抗在自身免疫性脑炎中的临床数据

抗CASPR2脑炎：

• 60岁男性，生命危重的难治性抗CASPR2脑炎

• 需重症监护和机械通气，对甲泼尼龙、血浆置换、免疫吸附、丙种球蛋白、利妥昔单抗和硼替佐米均无效

• 接受13个周期达雷妥尤单抗（16 mg/kg）

• 临床显著改善，抗CASPR2抗体滴度大幅下降（尤其是脑脊液中）

• 免疫球蛋白水平和疫苗抗体滴度下降

• T细胞活化标志物恢复正常

• 但患者最终死于革兰阴性菌败血症（提示严重感染风险）

抗NMDA受体脑炎：

• 2例青少年女性，严重难治性NMDA受体脑炎

• 对标准一线治疗（甲泼尼龙+丙种球蛋白）无效

• 接受ofatumumab（抗CD20）+达雷妥尤单抗联合治疗

• 5-6个周期后：改良Rankin量表评分≤2（显著功能改善）

• 12周内NMDAR-IgG水平降至不可检测

• 2周内循环CD19+ B细胞和CD38+抗体分泌细胞快速清除

• 治疗相关不良事件可接受

为什么对脑炎有效？

自身免疫性脑炎的核心是自身抗体（如抗NMDAR、抗CASPR2）攻击神经系统。这些抗体主要由长寿命浆细胞产生，利妥昔单抗无法清除。达雷妥尤单抗能清除这些浆细胞，减少抗体产生。但挑战在于血脑屏障限制了药物进入中枢神经系统，因此脑脊液中的抗体清除可能较慢。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种由抗AQP4抗体介导的中枢神经系统自身免疫病，复发率高，致残严重。

达雷妥尤单抗在NMOSD中的临床数据

DAWN试验（III期双盲随机对照试验，NCT05403138）：

• 2026年ACTRIMS论坛最新报告

• 135例AQP4抗体阳性NMOSD患者

• 达雷妥尤单抗组（90例）vs 安慰剂组（45例）

• 方案：8 mg/kg静脉注射2周，随后每4周4 mg/kg

• 主要终点（复发风险降低）：76%（风险比HR=0.26）

• 疗效与现有已批准的NMOSD治疗药物相当

• 部分患者神经功能改善（EDSS评分改善），而非仅仅稳定

• 安全性良好

为什么对NMOSD有效？

NMOSD由抗AQP4抗体驱动，这些抗体主要由浆细胞产生。达雷妥尤单抗通过清除CD38阳性浆细胞，减少致病性抗体，同时可能通过清除CD38阳性NK细胞，减少对星形胶质细胞的抗体依赖性细胞毒性损伤。

除了上述疾病，达雷妥尤单抗在以下领域也有探索性应用：

温抗体型自身免疫性溶血性贫血（wAIHA）

• 达雷妥尤单抗在利妥昔单抗耐药的wAIHA中显示出疗效

• 机制：清除产生抗红细胞自身抗体的长寿命浆细胞

移植后自身免疫性溶血性贫血（AIHA）

• 异基因造血干细胞移植后AIHA（尤其Rh血型不合者）

• 68岁患者，移植后5个月发生抗D AIHA，对激素、利替昔单抗、血浆置换无效

• 达雷妥尤单抗治疗后获得临床和实验室双缓解

MDA5阳性皮肌炎合并快速进展性间质性肺病

• 达雷妥尤单抗作为挽救治疗成功

• 机制：清除产生抗MDA5抗体的浆细胞

抗磷脂综合征

• 个案报道：达雷妥尤单抗重置体液免疫应答

• 清除产生抗磷脂抗体的浆细胞

特发性炎症性肌炎（如抗合成酶综合征）

• 1例患者在CD19 CAR-T细胞治疗失败后，改用达雷妥尤单抗

• 肌酸激酶、肌红蛋白和C反应蛋白下降，肌力改善

• 但5个月后症状复发（提示可能需要维持治疗）

优势确实亮眼

1. 多机制协同：ADCC+CDC+ADCP+免疫调节+清除浆细胞，”多管齐下”

2. 起效相对较快：ITP中多数应答者在1个月内起效；SLE中1-2周即见临床改善

3. 深度缓解：骨髓瘤中MRD阴性率显著提升；SLE中SRI-4应答率100%

4. 跨界潜力：从肿瘤到自身免疫病，机制上说得通

5. 靶向精准：针对长寿命浆细胞，解决传统B细胞靶向治疗的”盲区”

但局限性同样明显

1. 并非人人有效

• ITP中总应答率约48%，完全缓解率更低

• SLE中DORIS缓解率50%，仍有50%患者未达深度缓解

• 部分患者初始缓解后复发（可能与浆细胞重建有关）

• AA、脑炎等数据尚处于早期阶段，样本量小

2. 感染风险不容忽视

达雷妥尤单抗会清除浆细胞，导致低丙种球蛋白血症，显著增加感染风险：

• SLE研究中：5/10例患者出现低丙种球蛋白血症，需丙种球蛋白替代

• 脑炎病例中：患者死于革兰阴性菌败血症

• 儿童ITP病例中也观察到感染问题

• TTP研究中：1例患者出现带状疱疹

• 骨髓瘤临床试验中，感染是导致治疗延迟和停药的重要原因

3. 价格仍是现实门槛

• 静脉剂型（100mg/5ml）：约1623元/瓶；医保报销后自付约649元/瓶

• 静脉剂型（400mg/20ml）：约3698元/瓶；医保报销后自付约1479元/瓶

• 皮下剂型：约2.8万元/支，尚未纳入医保

对于骨髓瘤患者，达雷妥尤单抗已纳入医保乙类。但对于ITP、AA、SLE、TTP等患者，由于这些属于超适应症使用，医保报销存在障碍，患者需自费承担。

4. 长期数据有限

多数研究为小样本II期或个案报道，缺乏大规模随机对照试验验证。最佳剂量、疗程、维持策略等仍有待探索。

5. 联合治疗可能是方向

有研究者提出，达雷妥尤单抗联合抗CD20抗体（如利妥昔单抗）或贝利尤单抗可能更有效地阻断自身抗体的产生，预防复发。

6. 血脑屏障限制

在自身免疫性脑炎等中枢神经系统疾病中，达雷妥尤单抗跨越血脑屏障的能力有限，可能限制其疗效。

1. 理性期待：达雷妥尤单抗在多种自身免疫病中展现了潜力，但”神药”之称尚早。它更适合作为难治性患者的备选方案，而非一线首选。

2. 感染防控：使用期间需密切监测免疫球蛋白水平，必要时补充丙种球蛋白，预防感染。尤其注意带状疱疹、肺炎等机会性感染。

3. 经济考量：超适应症使用费用高昂，需充分评估经济承受能力。可关注相关临床试验入组机会（如DARA-AA-001、DARALUP等）。

4. 医患沟通：如果考虑使用，务必与主治医生充分讨论获益-风险比，明确治疗目标。注意区分”适应症内使用”和”超适应症使用”的医保差异。

5. 关注进展：多项临床试验正在进行中，未来会有更多数据出炉。建议通过正规渠道获取最新研究信息。

CD38靶点药物（以达雷妥尤单抗为代表）的”跨界”应用，体现了现代精准医学的魅力——理解疾病的共同免疫机制，让一种药物在多个领域发光发热。从骨髓瘤到ITP、AA、SLE、TTP、SjD、AAV、脑炎、NMOSD……达雷妥尤单抗正在书写一个”老药新用”的传奇故事。

但”神药”的标签需要谨慎。任何药物都有适应人群和局限性，达雷妥尤单抗也不例外。对于病友来说，最重要的是在医生指导下，结合自身病情、经济状况和风险承受能力，做出最适合自己的治疗选择。

科学在进步，希望在前方。让我们保持理性，也保持期待。