3·20中国血小板日现场回顾视频｜不止升血小板！TPO受体激动剂如何改变再障治疗格局？
再生障碍性贫血，简称再障，是一种骨髓造血功能衰竭的疾病。在中国，再障的发病率为0.74/10万，是欧美国家的2~3倍，各年龄段均可发病，儿童和老年人相对发病率较高。
多年来，再障的标准治疗主要是免疫抑制治疗——也就是抗胸腺细胞球蛋白联合环孢素。但这种方案的有效率并不理想，很多患者治疗后血象恢复不理想，还有一部分患者会出现疾病进展。
直到TPO受体激动剂的出现，再障的治疗格局发生了显著改变。这类药物最初是用来升血小板的，但随着研究深入，人们发现它不仅能升血小板，还能促进红细胞、白细胞三系的恢复，甚至可以直接作用于造血干细胞，为骨髓恢复提供助力。
很多人以为TPO受体激动剂就是”升血小板的药”，其实它的作用远不止于此。
TPO受体激动剂的作用机制目前尚未完全清楚，但研究显示可能通过多个途径发挥作用：
- 第一，直接作用于造血干祖细胞，促进它们的增殖和分化，增加血细胞的产生。这意味着它不只是“升血小板”，而是能帮助骨髓整体恢复造血功能。
- 第二，改善骨髓微环境，为造血干细胞提供更有利的增殖和分化条件。就像给庄稼松土施肥一样，让骨髓这个“土壤”更适合造血干细胞生长。
- 第三，阻断炎症因子的抑制作用。有研究显示，TPO受体激动剂可以结合到血小板生成素受体的跨膜区域，阻断干扰素-γ的抑制作用，让造血干细胞在炎症条件下也能保持活性。
正因为有这些机制，TPO受体激动剂能够促进红细胞、白细胞和血小板三系的恢复，而不只是单一升血小板。
TPO受体激动剂真正改变再障治疗格局，是从”联合免疫抑制治疗”开始的。
《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》已经明确：免疫抑制治疗联合TPO受体激动剂，确立为不适合移植的再障患者的一线治疗方案。
为什么联合治疗效果更好？因为免疫抑制治疗是“解除攻击”——把攻击骨髓的异常免疫细胞压下去；而TPO受体激动剂是”促进恢复”——直接刺激造血干细胞增殖。两者结合，一个”祛邪”，一个”扶正”，效果自然更好。
临床数据也证实了这一点。研究显示，免疫抑制联合TPO受体激动剂治疗，3个月、6个月和12个月的总体反应率都显著高于单用免疫抑制治疗。更重要的是，联合治疗能显著降低疾病进展率——2年累积重型再障进展率，联合治疗组只有5.7%，而单用免疫抑制组高达32.4%。
对于输血依赖型非重型再障患者，这个意义尤其重大。这类患者病程迁延，容易并发重要脏器功能损伤和疾病进展，单用环孢素的有效率只有19.3%，而强化免疫抑制联合TPO受体激动剂能大幅改善预后。
SAA：重型再生障碍性贫血；NSAA：非重型再生障碍性贫血；TD-NSAA：输血依赖非重型再生障碍性贫血；NTD-NSAA：非输血依赖非重型再生障碍性贫血；HLA：人类白细胞抗原；ATG：抗胸腺细胞球蛋白；CsA：环孢素A；TPO-RA：促血小板生成素受体激动剂；HSCT：造血干细胞移植；MSD-HSCT：同胞全相合HSCT
目前临床上有多种TPO受体激动剂，它们虽然作用靶点相同，但各有特点。
从给药方式来看，有口服的，也有皮下注射的。口服的每天服用，注射的每周一次，各有各的方便之处。
从药物代谢来看，不同药物对肝肾功能的影响不一样。有些药物主要经过肝脏代谢，肝功能损害的患者需要慎用；有些药物不经肝肾代谢，肝肾功能不全的患者也可以相对安心地使用。
从饮食影响来看，有些药物需要空腹服用，还要和乳制品、抗酸药间隔开时间；有些药物不受饮食限制，服用更方便。
从作用强度来看，不同药物对信号通路的激活作用也有差异。有研究显示，海曲泊帕对信号通路的激活作用更强、起效更早、作用时间更持久。
对于一种TPO受体激动剂不耐受或者效果不好的患者，换用另一种也可能有效。研究显示，对艾曲泊帕不耐受或无效的重型再障患者，换用阿伐曲泊帕后仍能获得血液学反应。
很多患者和家属都会问：我用这个药，大概有多大把握能有效？
研究发现，治疗前的一些指标可以预测疗效。比如网织红细胞绝对值、淋巴细胞绝对值等，都和治疗反应有一定相关性。
但需要说明的是，这些只是“预测因素”，不是”决定因素”。每个患者的情况都不一样，具体疗效还是要在治疗过程中观察评估。
从起效时间来看，TPO受体激动剂联合免疫抑制治疗，疗效反应主要发生在治疗后6个月内。6个月后继续使用，还能进一步提高完全缓解率和无事件生存率。
大家最关心的，除了疗效，就是安全性。
总体来说，TPO受体激动剂的安全性是比较好的。常见的不良反应包括头痛、肌肉酸痛、疲劳、头晕等，大多是轻度或中度，患者可以耐受。
大家特别关心的肝毒性问题，不同药物的情况不一样。有些小分子TPO受体激动剂有肝脏相关的不良反应报道，而罗普司亭这类肽类药物在临床研究中未发现明显肝脏毒性，因为它不经肝脏代谢。
另外，很多人担心“会不会转成白血病？”——目前的研究数据显示，TPO受体激动剂治疗并没有增加克隆演变的风险，患者不用过度担心这个问题。
它让我们从“只能靠免疫抑制”，走到了”免疫抑制+促造血”的联合治疗时代；它让更多患者获得了血液学缓解，减少了疾病进展的风险；它也让难治性再障患者有了新的治疗选择。
当然，TPO受体激动剂不是”神药”，不是所有患者用了都能有效，也不是用了就一定能治愈。但它确实为再障患者提供了更多的治疗选择，带来了更多的希望。
随着研究的不断深入，相信未来会有更多更好的治疗方案出现，帮助再障患者早日恢复健康。
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