认识药物 | 认识TRK抑制剂：一代vs二代差在哪？

NTRK 1/2/3三个基因分别编码TRKA/TRKB/TRKC。发生融合后，TRK蛋白常常会变成“持续激活”的驱动开关，推动肿瘤生长。TRK抑制剂之所以在这类肿瘤里常常“缩瘤又快又深”，核心原因就是：它打的是驱动^[1，2]。

也因此——TRK抑制剂不是“从别的病借来用”的万能药。它从开发逻辑上就属于“按基因靶点选药”：只有当TRK融合是主要驱动时，才叫正中靶心；没有融合，就谈不上“为什么要用它”^[1，2]。

小提醒：总体人群里TRK融合并不常见（大约千分之几量级），但在少数肿瘤类型/亚型中比例会显著更高，所以“查清楚”非常关键。

• 一代药：第一把钥匙，很多时候能把门打开（首次命中融合→快速缩瘤）
• 二代/新一代药：升级钥匙，重点解决“锁芯变了/钥匙卡住”的情况（常见是获得性耐药，以及更强调颅内病灶控制）^[1-3]

（1）拉罗替尼：更“专一”的TRK抑制剂

在一项汇总扩展数据中（非中枢原发瘤为主），总体客观缓解率约79%，中位无进展生存约28.3个月（跨瘤种）^[4]。

放到肉瘤这个领域：成人TRK融合肉瘤扩展分析里，客观缓解率58%（而且多为可管理的不良反应）^[1，2]。

（2）恩曲替尼：多靶点+强调入脑

在三项试验整合分析中^[1，2]（未用过TRK抑制剂的NTRK融合实体瘤）：客观缓解率57%（95%置信区间43.2–70.8），中位缓解持续时间约10个月。

怎么理解“一代药”？

如果是首次明确TRK融合，一代药通常就是医生最先认真讨论的方案：因为它们在“融合驱动”这一类人群里，往往能带来很高的缩瘤概率与较快起效。

一代药很强，但临床真实世界里，仍可能遇到两类问题^[1-3]：

• 获得性耐药：用一段时间后，TRK激酶结构发生关键位点改变（常被概括为“锁芯变了”），药物结合变差。
• 颅内控制需求：脑转移/颅内进展在部分患者里是现实挑战，因此“更稳的颅内控制”也是新一代药的重要目标之一。

已进入临床/部分地区获批：瑞普替尼^[3]（更常以其多靶点属性被讨论，已在美国对NTRK融合实体瘤获加速批准，且纳入了“既往用过治疗或无满意替代”的场景）

临床试验阶段：塞曲替尼等（这里不展开，主要因为证据仍在积累，且可及性差异大）^[5]。

重点：佐来曲替尼（近期国内刚上市）

国内自主研发1类创新药，国家药监局于2025-12-15通过优先审评程序附条件批准上市（适用于符合条件的成人及12岁以上青少年NTRK融合实体瘤等人群）^[6]。

疗效：成人综合分析中，确认的客观缓解率83.7%（95%置信区间70.3–92.7），其中完全缓解10.2%，12个月无进展生存率90.5%。^[6]

给肉瘤患者的“翻译”：如果肿瘤确实是NTRK融合驱动，这一类药物常见特点就是起效快、缩瘤深、维持久；而二代/新一代被寄希望于把“耐药与颅内”这些短板补上（但个体差异与耐药机制仍会影响结局）。

（A）用药前与随访：要盯哪些检查^[1-3，6]？

肝功能：因为转氨酶升高在这一类药物里并不少见（尤其需要规律复查）。

血常规：贫血等血象变化在部分药物/人群中会出现，佐来曲替尼成人安全集中也提示贫血较常见。

心脏相关（更偏恩曲替尼）：说明书提示用药前评估左室射血分数、心电图QT间期与电解质等。

颅内病灶：有脑转移或症状者，要更规律做头颅影像，方便判断“是否需要更强调颅内控制的策略”。

（B）药物相互作用：别让“同服药”把疗效或副作用放大^[1-3，6]

避免葡萄柚/葡萄柚汁：可显著影响血药浓度（在恩曲替尼、拉罗替尼说明书中都有明确提醒）。

警惕与某些抗生素、抗真菌药、抗癫痫药、草本制剂同用：可能导致血药浓度过高或过低，需要医生评估是否调整方案。

（C）日常生活：最容易被忽略、但很实用的两条^[1-3，6]

头晕/认知影响时别硬撑开车：恩曲替尼说明书明确提示若出现头晕、乏力、视物模糊、记忆/精神状态改变等，应避免驾驶和操作机械。

别自行停药/改剂量：出现不适更常见的做法是“对症处理+必要时暂停/减量”，而不是自己一刀切停掉。