EHA速递 | 罗特西普治疗再障曙光：双重机制突破，老年患者获益显著

• 反应率有限且滞后：许多患者反应不佳、反应缓慢或仅获部分缓解。

• 复发风险高：部分患者在停药后复发，需要长期维持治疗。

• 老年患者困境：老年患者或因身体耐受性无法使用ATG，或对单用CsA反应不佳，治疗选择有限。

• 持续输血依赖：贫血是AA患者的主要负担，严重影响生活质量，而现有疗法对改善贫血效果常不理想。

罗特西普最初在骨髓增生异常综合征（MDS）和骨髓纤维化相关贫血中显示出卓越疗效。它通过靶向转化生长因子-β（TGF-β）超家族信号通路，解除其对晚期红细胞成熟的抑制，从而促进红细胞的生成。然而，它在AA中的作用是否仅限于“促红”？EHA的最新研究给出了更深入的答案。

• 患者接受罗特西普联合标准IST（CsA+促血小板生成素受体激动剂，如艾曲泊帕）治疗。

• 疗效显著：联合治疗6周后患者即出现血液学部分恢复，3个月后达到完全缓解。

• 停药复发与再治疗有效：患者自行停药后血液学指标下降，恢复罗特西普治疗后再次获得缓解，有力证明了其治疗作用。

• 单细胞测序揭秘免疫调节：关键发现在于对患者治疗前后外周血单核细胞（PBMC）的纵向单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析：

• 发现用药后CD4+T淋巴细胞比例增加，而CD8+T细胞、单核细胞和NK细胞比例减少，提示免疫细胞组成向更有利状态转变。

• 炎症相关基因（如CLEC4E,FOS,S100A8/A12）和缺氧相关基因DUSP1表达显著下调。

• 通路分析显示，差异表达基因显著富集于炎症相关通路，如中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成和吞噬体调控。

• 流式细胞术提示治疗后PBMC凋亡增加，可能通过耗竭异常免疫细胞发挥作用。

• 核心结论：罗特西普联合治疗不仅促进红细胞生成，更能调节异常的免疫反应，抑制过度的炎症状态，这种双重机制是其治疗SAA有效的关键。

一项针对新诊断的非输血依赖性非重症AA（NTD-NSAA）患者的前瞻性随机试验提供了坚实的临床证据。

• 患者随机接受CsA+罗特西普或CsA单药治疗。

• 疗效全面占优：

• 反应率更高：CsA+罗特西普组在3个月和6个月时的总体缓解率（ORR）显著高于CsA单药组（3月：69.0%vs37.9%；6月：86.4%vs56.0%）。

• 起效更快：联合治疗组获得反应的时间显著缩短（p<0.001）。

• 老年患者福音（关键发现）：

• 亚组分析显示，在≥60岁的老年患者中，CsA+罗特西普组的ORR在3个月和6个月时均显著优于CsA单药组（p值分别为0.032和0.029）。

• 这对于耐受性较差、治疗选择有限的老年AA患者意义重大。

• 安全性可接受：两组最常见的不良事件相似（如肌酐升高、牙龈增生、关节痛/背痛），发生率在可接受范围内。克隆演化发生率在两组均较低。

• 机制创新：罗特西普在AA中的作用超越了单纯的“促红”，其调节异常免疫、抑制炎症的新机制为治疗提供了全新视角。

• 疗效显著：无论是联合治疗SAA快速达到完全缓解，还是在NTD-NSAA中显著提高反应率和缩短起效时间，都展示了优异的临床效果。

• 填补空白：对于无法使用ATG或单用CsA疗效不佳的老年NTD-NSAA患者，CsA+罗特西普方案提供了高效且耐受性良好的新选择。

• 减少输血依赖：改善贫血是其固有优势，有望显著提升患者生活质量。

但罗特西普在AA中的应用仍处于早期阶段。两项研究的样本量有限，尤其是机制研究仅为个案，临床研究随访时间尚短（中位9个月）。未来需要：

• 更大规模、更长随访的III期临床试验验证其长期疗效和安全性。
• 更深入探索罗特西普免疫调节的具体分子机制。
• 明确最佳适用人群、用药时机（一线或挽救治疗）和治疗持续时间。
• 评估其对预防复发的作用。
• 探索其与其他药物（如新型免疫调节剂）的联合潜力。