大咖零距离｜梅恒教授解析ITP 3D治疗时代下的药物优化选择

在对ITP发病机制的探索历程中，科研人员最初认为自身抗体介导的血小板破坏导致了ITP的发生，针对这一机制进行治疗，此为1D时代。随着对疾病认知的深入，又发现巨核细胞功能异常导致血小板生成不足，针对这两种途径进行治疗，此为2D时代。后来发病机制不断完善，进一步总结为“种子、土壤和害虫”理论，针对3方面机制治疗，就是3D时代。

“种子”—ITP患者的巨核细胞存在形态和功能异常：ITP患者的产板巨核细胞明显少于正常人群，表明ITP患者具有独立于骨髓环境的内在巨核细胞生成缺陷。ITP患者单个巨核细胞中的前血小板数为零或少于正常人群，单个前血小板的分叉也少于正常人群。

“土壤”—ITP患者存在造血微环境的异常：间充质干细胞纤维化、细胞因子水平失调、TPO水平低下、免疫介导巨核细胞凋亡等。

“害虫”—B/T细胞通过不同途径介导血小板自身清除：①自身抗体介导的血小板清除：ITP患者体内自身反应性血小板抗体的Fc段与肝脾网状内皮系统中的巨噬细胞或Kuffer细胞的Fc受体结合，随后启动血小板的吞噬清除过程。血小板自身抗体的产生与Th1、CD4+CD25hiFoxp3+Treg、以及细胞因子IL-10和IL-2等失调有关，最终导致B细胞过度活化产生抗血小板自身抗体。②T细胞介导的血小板清除：CD3+细胞毒性T细胞可介导血小板的直接裂解。

我国ITP患者人群中糖皮质激素使用较为广泛，但患者复发率高，激素暴露时间过长。糖皮质激素可能带来多种安全问题，且延长使用时间并不增加疗效。基于糖皮质激素的疗效和安全特性，临床不可长期使用，指南推荐2周无效即迅速减停，并且特定情况需要及时启动或联合二线治疗。对于激素依赖或无效的ITP患者，TPO受体激动剂是优选治疗。

新时代的ITP治疗需要契合“种子、土壤和害虫”病理机制，从多个维度对疾病进行干预：

优化种子：促进巨核细胞生成；

改良土壤：改善造血微环境，调节免疫水平；

消灭害虫：抑制B细胞/T细胞过度活化。

目前联合用药是探索的热点，联合用药可从多个维度干预疾病，提高疾病的应答率。

● 地塞米松＋rhTPO/TPO-RA：6个月的持续有效率为51%，1年的持续有效率为46%。

● 地塞米松＋利妥昔单抗：血小板计数>50×10⁹/L、100×10⁹/L、150×10⁹/L的发生率分别为63%、53%、43%。

● 地塞米松＋奥司他韦：14d初始缓解率为86％，6个月持续缓解率为53％，且联合治疗组6个月出血风险显著降低。不良反应轻微、短暂，两组无显著差异。

● 地塞米松＋全反式维甲酸：6个月持续缓解率为68%，不良反应轻微。

● 利妥昔单抗＋rhTPO：完全缓解（CR）率为45.4%，显著缩短达缓解时间7d。

● 利妥昔单抗＋全反式维甲酸：1年总缓解率为80%；6个月持续缓解率为61%。
等等方案均可从多种机制出发进行治疗。

国内、外指南和共识更新趋势：从传统的关注升板数量升级到追求「升板质量」。在ITP治疗中并不一味追求恢复正常血小板水平，而是在治疗不良反应最小化基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，关注患者健康相关生活质量。