骨髓增生异常综合征(MDS)是以骨髓功能衰竭为临床特征的一系列克隆性干细胞疾病。由此导致的全血细胞减少是MDS患者死亡和生活质量下降的主要原因。本期，南通大学附属医院刘红教授为大家讲解MDS贫血的机制及治疗。
要点总结：MDS的概述及分型、MDS贫血的临床症状及MDS贫血的原因
1.MDS的概述及分型
MDS的特征是一组克隆增生性疾病，表现为全血细胞的减少、病态造血，甚至无效的造血，以及向急性髓系白血病（AML）转化的风险。
MDS在三系细胞中主要是以红细胞减少为主，2008年WHO规定的MDS的主要亚型为难治性贫血；且截至2014年底统计，MDS贫血的发病率高达90%。
2.MDS贫血的临床表现
一旦发生贫血，就会导致机体缺氧，各个器官功能都会受到影响。最常见的表现为活动后心悸、气急，有的患者还会出现毛发干枯、食欲减退的表现。但是相比之下，最容易被影响的是中枢神经系统，主要表现为记忆力减退、晕厥等，这是MDS患者最严重的症状，影响患者生活质量。
3.MDS贫血的原因
MDS贫血有三个方面的原因，包括：
①生成减少：基因异常、炎症性贫血、干扰及竞争造血原料的应用、骨髓病性贫血、化疗药物所致；
②破坏过多：无效造血，原位溶血；
③丢失过多（占很少的比例）。其中基因异常、炎症性贫血以及无效造血引起的原位溶血是MDS产生贫血的重要原因，也是特异性原因。
要点总结：5q-综合征、MDS贫血与微环境衰老的关系
1.5q-综合征
与MDS贫血相关的基因之一为5q-综合征。5q-综合征是由5号染色体的长（q）臂缺失DNA区域引起的。大多数5q-综合征患者缺少约150万个碱基对的序列。通常缺失的DNA区域含有40个基因，其中的许多基因在正常血细胞发育中起关键作用。
通过动物实验的研究得出，RPS14及CSNK1A1基因与红细胞的发育异常有关，缺失RPS14及CSNK1A1基因会导致红细胞发育异常增大且不易成熟；而MIR145和MIR146基因与巨核细胞及血小板的生长有关，缺失MIR145和MIR146基因可导致未成熟细胞的巨核细胞和血小板过度生长。因此，血小板增多是MDS的特征之一。
2.MDS贫血与微环境衰老的关系
MDS最大的特征是老年患者较为多见。因为随着年龄的增长，机体不仅会出现克隆性造血，还会出现微环境衰老。微环境衰老主要表现为MDSCs细胞功能异常，导致红系分化异常或者红细胞凋亡加速，是MDS引起贫血的一个重要原因。
要点总结：微环境衰老和5q-综合征导致的MDS贫血的治疗
微环境衰老导致的贫血的治疗目前主要是应用维A酸，它可以诱导红系分化。
NCCN（2020）推荐单纯5q-异常的症状性贫血患者，尤其是低危患者使用免疫调节剂来那度胺。来那度胺用于单纯5q-异常的症状性贫血患者的剂量应为每天5～10mg，对于不伴有5q-综合征的患者，也可以应用来那度胺，但其有效率相对较低、持续时间较短。
不适合来那度胺的情况骨髓原始细胞比例>5%；复杂染色体异常；IPSS-中危2或高危组；检出p53基因突变。来那度胺对于有5q-综合征的MDS患者缓解输血依赖率在67%，对于不伴5q-综合征的MDS患者缓解输血依赖率在26%。因此来那度胺优先用于有5q-综合征的MDS患者。
医生需要评估患者的具体情况，来了解患者是否适合使用来那度胺。临床得出的结论是血小板增高、病程比较长、依赖输血的患者使用来那度胺的疗效比较好。
要点总结：SF3B1与RAS基因异常、γ-干扰素升高及相应治疗
1.SF3B1与RAS
与MDS贫血相关的另一个基因是SF3B1基因与RAS基因的突变。SF3B1的突变主要是碱基对的突变，最常见的是A和G的突变(K700E)。大多数MDS患者会同时有SF3B1基因和RAS基因的突变，但是还有少数患者只存在单独一种基因突变。MDS-RS患者的SF3B1突变主要发生在造血干细胞，因此一般是三系的改变。一般SF3B1突变的临床表现为惰性，预后良后，不易向白血病转化。
RARS患者骨髓CD34+细胞的血红素及血红蛋白基因表达显著上调，但铁转运及血红蛋白关键基因剪切异常导致了红系细胞的终末分化异常，从而导致亚铁螯合酶出现异常，最终导致红细胞无法成熟，并且引起铁在线粒体中沉积。
NCCN（2020）对于SF3B1基因与RAS基因突变的MDS贫血的治疗策略主要有促红细胞生成素（EPO）单独使用、EPO与人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联用、Luspatercept（罗特西普）。
EPO主要是通过改善免疫状态纠正贫血，它可使促红细胞生成素受体敏感性增加，纠正病态造血。EPO的治疗效果预测，体内EPO水平较高、铁蛋白含量较高的患者以及高危患者使用EPO治疗的疗效不明显，因此EPO优先用于体内EPO水平低、铁蛋白含量低及低危患者，这些患者使用EPO之后疗效也比较显著。
小剂量G-CSF可增加EPO的作用，两者联合使用时可使疗效提高25%-40%。罗特西普是红细胞成熟剂，可以促进红细胞成熟，主要用于低危MDS贫血患者。改善贫血疗效显著，可减少患者输血依赖，提高患者生活质量。
2.γ-干扰素升高
γ-干扰素升高患者与再障患者较为类似，主要是由于T细胞过度活化引起。因此MDS低危患者应与再障或长期治疗无效的ITP 鉴别。γ-干扰素升高患者的治疗方案可参考再障，使用IST即抗胸腺细胞球蛋白单药或联合环孢素治疗，适用的患者有≤60岁的IPSS低危或中危-1、骨髓原始细胞比例<5%、骨髓增生低下、正常核型或单纯+8、输血依赖、HLA-DR15、PNH克隆者。存在HLA-DR15及PNH克隆者，用IST治疗的效果显著。
要点总结：缺氧促进造血机制、低氧诱导因子（HIF）的概述
1.缺氧促进造血机制
氧预处理能够减少因缺氧导致的细胞凋亡，保护骨髓间充质干细胞防止缺氧再灌注损伤。
缺氧促进造血的机制包括缺氧引起低氧诱导因子-2 （HIF-2α）增高，导致激活血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)基因的转录，调节红细胞生成所需的造血微环境，促进幼稚红细胞成熟；
缺氧引起 HIF-1α作用于GATA-1基因的HRE基序，诱导GATA-1表达，促进K562细胞和CD34 +造血干/祖细胞的分化；GATA-1在造血干细胞的谱系分化中起关键调控作用，它在转录水平上调控多个靶基因的表达，最终表现为促进红细胞分化。
2.低氧诱导因子（HIF）的概述
低氧诱导因子（HIF）是一种细胞转录因子，在机体氧气充足，氧分压正常时，HIF脯氨酰羟化酶（HIF-PHD）会参与调控使之失活、降解；当机体缺氧时，HIF则会产生作用，促进机体造血。
HIF有三种异构体，主要包括HIF-1，HIF-2，HIF-3。HIF-1是氧调节的重要因子，同时还会参与铁代谢和脂肪代谢；HIF-2主要参与促红细胞的生成；HIF-3主要调节HIF1和HIF2，发挥负性调控的作用。
要点总结：HIF-PH抑制剂（HIF-PHI）、端粒酶抑制剂、TPO抑制剂在MDS贫血中的应用
1.HIF-PH抑制剂（HIF-PHI）
预防机体贫血导致的缺氧可应用HIF-PH抑制剂（HIF-PHI），临床应用显示HIF-PHI在改善肾性贫血方面疗效显著。在国内外进行的一项关于HIF-PHI治疗MDS贫血的临床试验结果显示，虽然总体治疗结果不是非常理想，但是其中还是有一部分其他药物治疗均无效的患者在使用HIF-PHI之后，可以纠正输血依赖，且疗效显著。目前这类药物的治疗机制还不是很明确，等进一步研究明确治疗机制后，有望惠及MDS贫血患者。
2.端粒酶抑制剂
端粒酶对红细胞、粒细胞和血小板均有影响，端粒酶抑制剂可以促进MDS患者的三系恢复，尤其是对红系的改善，在前期的临床研究当中对EPO难治的MDS患者起到了很好的效果，能达到４０%左右的有效率，而且其血红蛋白的升高能够持续。
3.TPO受体激动剂（TPO-RA）
TPO受体激动剂，如特比澳、艾曲波帕、阿伐曲泊帕、罗米司亭等，也可以促进MDS患者的三系恢复。TPO受体激动剂主要是通过与TPO受体相结合，实现三系均升高的目的。即使是在患者自身TPO受体升高的情况下，应用TPO受体激动剂仍然会对三系的升高有较好的疗效。
艾曲波帕除了升高血小板，还可促进造血干细胞的自我更新。艾曲波帕促进造血的机制除了结合TPO受体激动剂之外，还可以通过去铁抑制TET2途径达到促进造血的目的。相比，罗米司亭无此作用，阿伐曲泊因目前未做该研究，暂不明确。
要点总结：高危MDS贫血的原因（后期）及MDS骨髓侵犯的治疗
1.高危MDS贫血的原因
高危MDS贫血的原因复杂，其中包括原发病骨髓侵犯、竞争造血原料、放化疗影响等，其中氧化应激对MDS贫血的影响非常重要。
2.MDS骨髓侵犯的治疗
对于高危MDS贫血，就应该主要针对MDS本病进行治疗，目前最常用的治疗方法是去甲基化，去甲基红+X，我们最希望的是通过造血干细胞移植将高危患者彻底治愈。
3.总结
我们今天主要介绍了MPN贫血的机制和相关治疗，虽然MDS是很多药物的滑铁卢，但针对MDS贫血还是有很多方法可以纠正，从而改变患者的生活质量。未来我们还需要更多临床研究，使得MDS的病人能得到真正的救治。
声明丨本文中涉及的内容信息仅用作疾病知识参考和学习，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊！
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