放疗联合免疫，治疗相关淋巴细胞减少会影响患者生存

翻译：陈家祯     审校：胡旭东    编辑：刘宁

背景

方法

结果

讨论

在此队列中，淋巴细胞减少的患者在免疫治疗期间体力状况不佳、疾病广泛。虽然患者的一般情况会影响淋巴细胞计数，但是放疗是导致免疫治疗相关的淋巴细胞减少的重要因素。放疗被认为是抗肿瘤免疫的双刃剑。它可能通过钙网蛋白的表达激活免疫原细胞死亡而产生免疫刺激作用。这会释放高迁移率族蛋白B1和三磷酸腺苷，募集效应细胞进入肿瘤微环境。同时，它可能通过消耗淋巴细胞和淋巴祖细胞，以及通过增加细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4和程序性死亡受体-1等配体而产生免疫抑制作用。协同效应在非小细胞肺癌的放疗与免疫治疗之间得到证实。最近来自安慰剂对照的度伐单抗试验报告确定将放化疗和免疫治疗作为新的治疗标准。然而，放疗会导致淋巴细胞减少，这与非小细胞肺癌的预后不良有关。因此，放疗的免疫刺激和抑制作用之间的相互作用机制仍有待确定。

为了最大限度地发挥放疗与免疫治疗的协同效应，应尽量减少放疗相关的淋巴细胞减少的发生。这项研究发现，多疗程的放疗、多部位照射和高总剂量会增加放疗相关的淋巴细胞减少的风险；受照射的器官不影响风险。骨髓、脾脏和淋巴结这些关键器官与淋巴细胞的产生直接相关；在成人中，骨髓是主要的部位。最近对接受免疫治疗的患者进行的一项研究表明，接受脊柱、肺/纵隔、胸壁放疗的患者比接受大脑、四肢或腹部/骨盆放疗的患者的绝对淋巴细胞计数下降幅度更大。虽然我们并没有充分研究照射部位的细节，但对于骨的放疗一般都有姑息的意图，而且剂量很可能低于50Gy。研究发现，多部位照射与放疗相关的淋巴细胞减少的风险增加有关。因此，需要进一步的研究来评估这种联系。

在本研究中，放疗体积对放疗相关的淋巴细胞减少的发生率没有影响。在最近对接受放化疗的胶质母细胞瘤患者的研究中发现，接受有限靶区放疗的患者淋巴细胞减少的发生率低于标准野放疗的患者。在一组根治性放疗的非小细胞肺癌患者中，Tang等指出较大的靶区与更严重的淋巴细胞减少有关。这可以通过增大的照射体积增加抑制外周血淋巴细胞的可能性来解释，这需要更宽的放疗通道。

然而，在这个队列中，大多数患者接受姑息性放疗治疗难治性晚期肿瘤；放疗体积较大的患者可以接受了较小的辐射剂量。接受剂量≥50 Gy的放疗患者通常是有治疗意图的，就像在立体定向放射治疗或立体定向放射外科治疗中一样，治疗量也会相对较小。本研究发现，高放疗剂量是导致淋巴细胞减少的重要危险因素。然而，剂量-反应关系尚不清楚。其中一个可能的原因是淋巴细胞具有高度的放射敏感性，因此，一旦超过阈值剂量，照射后的血容量就会有更大的变化。

先进的技术，如立体定向放射治疗/立体定向放射外科治疗，可以将接受免疫治疗的患者的放疗相关的淋巴细胞减少的发生率降到最低。Pike等人证实了小于5次分割的放疗计划降低了严重淋巴细胞减少的几率。在本研究中缩短分割次数，就像接受体定向放射治疗/立体定向放射外科治疗的患者一样，降低了放疗相关的淋巴细胞减少的风险。根据Yovino等人建立的数学模型，当分割次数增加时，治疗期间受照射的循环血容量越大，淋巴细胞减少的就越多。因此，淋巴细胞减少与较长的治疗时间有关。在本研究中我们还证实了，当接受立体定向放射治疗或立体定向放射外科治疗时，淋巴细胞减少的比值比会降低。

在精准放疗的时代，随着技术越来越精确，放疗靶区也不断缩小。放疗与免疫治疗的协同有着广阔的前景。最近一项关于无法切除的胰腺癌的前瞻性研究报告指出，立体定向放射治疗引起的放疗相关的淋巴细胞减少的严重程度明显低于常规放疗。在难治性/晚期非小细胞肺癌人群中，可能接受立体定向放射治疗/立体定向放射外科治疗的人很少，并且接受立体定向放射治疗或立体定向放射外科治疗的患者可能具有相对较低的疾病负担和较小的计划靶区。因此，计划靶区、分割次数、分次剂量和总剂量应综合考虑。需要进行更多的研究以进行进一步的评价。然而，还应努力通过使用精准放疗技术减少放疗体积和分割次数。

本研究具有一些回顾性设计造成的局限性。第一，虽然我们试图澄清与放疗相关的因素，但该队列中靶区、放疗技术以及放疗的剂量和分割计划是不同的。第二，一些患者在免疫治疗前接受了几种系统性治疗，这也可能影响结果；与以前的系统性治疗相比，淋巴细胞减少并没有得到充分的评估。虽然大多数患者有转移性病变，但研究中的患者包括那些有局限性肿瘤、广泛性病变和未控制的转移的患者。此外，血液计数的估计没有标准化；因此，这项分析主要集中于经常接受血液检查的患者，我们的调查结果需要严谨地解释。此外，这项研究并没有评估那些快速从淋巴细胞减少中康复的患者；与未能康复相比，快速恢复与改善预后有关。然而，据我们所知，这是最先报道免疫治疗相关的外周血淋巴细胞减少的临床意义以及放疗在免疫治疗中的作用的研究之一。

结论