科普时间 | 肉瘤患者怎么检测NTRK？

我们之前讲过NTRK和TRK抑制剂。那么我怎么知道自己有没有这个靶点呢？这其中就有很多注意事项了～
对肉瘤患者来说，真正和靶向治疗关系最密切的，通常是NTRK基因融合。而且“怎么测”，并不是只有一种办法。不同肉瘤类型、不同医院、不同样本条件，检测路径可能不一样^[1-4]。

Part 01

先把最关键的一句记住：

不是所有“NTRK异常”都一样

很多患者一听“基因检测”，就会把突变、融合、扩增都混在一起。
但对NTRK来说，最重要、最有成熟用药价值的，是基因融合（fusion）。可以把它想成：

两段本来不该接在一起的基因，被“接错线”了，结果拼出了一个一直在踩油门的异常驱动蛋白，肿瘤就可能靠它往前跑。TRK抑制剂要打的，往往就是这个“接错线后的发动机”^[1,2]。

所以对肉瘤患者来说，更准确的是：我这类肉瘤，要不要查NTRK基因融合？

Part 02

哪些肉瘤患者，

更该想到做NTRK检测？

不是所有肉瘤都要常规去找NTRK融合。但下面几类患者，通常更值得把这件事提上日程。

第一类，是组织学上本来

就比较像NTRK融合

相关肿瘤的患者。

最典型的是婴儿型纤维肉瘤（infantilefibrosarcoma,IFS），它和ETV6-NTRK3融合关系非常密切。除此之外，一些儿童/年轻人的梭形细胞肉瘤等，也可能出现NTRK融合^[2,5,6]。

第二类，是局部晚期、

不能顺利切除，

或者已经转移的肉瘤患者。

因为这时候如果真找到一个可打的融合靶点，才更有机会改变治疗路径，比如争取靶向治疗、临床试验，或者为后续手术创造条件^[2,4]。

第三类，是常规驱动事件没找到、

病理又比较少见、年轻发病的患者。

这类患者不是说一定有NTRK融合，而是更值得做更完整的融合检测，别把真正能打的靶点漏过去^[2,4]。

Part 03

NTRK检测，样本从哪里来？

最常见的，还是肿瘤组织样本。也就是你之前活检或手术留下来的石蜡包埋组织（FFPE）。这通常是分子检测最常用的材料。
所以很多时候，患者不一定要重新挨一针，先要做的反而是问一句：

我原来的病理组织够不够做分子检测？

如果原来的样本太少、肿瘤细胞含量不够，或者时间太久导致核酸质量差，医生才可能建议重新取材^[3,4]。

Part 04

现在常用的检测方法有哪些？

1）IHC：先做个“筛查灯”

IHC，也就是免疫组化。查NTRK时常说的是pan-TRKIHC。它的优点是快、便宜、很多病理科都能做，所以很适合拿来做初筛^[3,4]。

你可以把它想成机场安检的“初筛门”——先看看有没有可疑信号。但问题是，IHC不是最终判案工具。
因为pan-TRK阳性，不等于一定存在NTRK融合；而且在某些肿瘤里会有假阳性，在NTRK3融合里还可能出现假阴性^[3,4]。所以，IHC更像“先筛一下”，不是“阳性就直接吃药”。

2）FISH：更像“盯住

某一条线看有没有断开”

FISH是荧光原位杂交。它的优点是技术成熟、很多实验室会做，对石蜡组织也比较友好。但它的问题是：通常一次只能盯一个基因或一种模式看，而且不太擅长把融合伴侣一次性讲清楚^[4]。

所以如果医生已经高度怀疑某个特定融合，比如IFS里去盯ETV6-NTRK3，FISH就可能很好用。但如果你面对的是“我不知道它到底和谁融合了”，FISH就不够全面了^[2,4-6]。

3）RT-PCR：

适合“已知答案型”问题

RT-PCR的逻辑和FISH有点像。如果你非常明确怀疑某个固定融合，它可以很快、很灵敏。但NTRK的融合伴侣很多，现实里并不是每个肉瘤都提前知道“它最可能和谁接错线”，所以RT-PCR不太适合做宽范围的初筛^[2,4]。

4）NGS：现在最值得

认真考虑的方法

如果把前面几种方法比作“用手电筒一处处照”，那NGS（二代测序）更像是一次把更大范围都扫一遍。它不仅能查NTRK，还可能同时看到其他基因改变，对少见肉瘤尤其有价值^[3,4]。

但NGS也分两种重要思路：

DNA-NGS：是从DNA层面找重排线索。优点是很多面板已经成熟；缺点是对某些融合，尤其涉及NTRK2/NTRK3时，可能因为基因太大、结构太复杂而漏检^[4]。
RNA-NGS：是从RNA层面直接看“最后到底拼成了什么转录本”。它更贴近“有没有真正形成融合产物”，所以在很多综述和最佳实践文章里，RNA-basedNGS被认为是检测NTRK融合的优选方法^[3,4]。

你可以把它理解成：

DNA-NGS像是在看电路图有没有被改过；
RNA-NGS更像是在看这台机器最后到底有没有真的启动那个错误程序。

Part 05

那肉瘤患者最实用的

检测路径是什么？

情况一：病理本来就很像

高概率NTRK融合肿瘤

比如婴儿型纤维肉瘤。这时候可以考虑直接做特异性检测，比如针对已知融合的FISH/RT-PCR，或者更直接地做RNA-NGS^[2,4-6]。

情况二：成人常见肉瘤、

NTRK融合本身概率不高，

但又想别漏

这时候更常见的是两种路子：

1. 有条件就直接做RNA-NGS/含融合分析的NGS面板

2. 如果资源有限，先做pan-TRKIHC筛查，阳性后再用分子方法确认^[3,4]。

情况三：DNA-NGS阴性，

但医生仍然很怀疑

别急着把门彻底关死。因为DNA-NGS不是对所有NTRK融合都一样敏感。如果临床和病理都很像，补做RNA-NGS很有意义^[4]。

如果你之前已经了解过NTRK和TRK抑制剂，那下一步最重要的，不是盲目去追一个“高级检测”，而是要知道：对肉瘤患者来说，NTRK检测最关键的，不是“查没查”，而是“查得对不对”。说到底，先找到真正的融合，后面的TRK抑制剂才有意义。^[1-4]

参考文献：

[1] Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-747. doi:10.1038/s41571-018-0113-0. PMID: 30333516.

[2] Kummar S, Italiano A, Brose MS, et al. Diagnosis and management of TRK fusion cancer. Am J Manag Care. 2022;28(2 Suppl):S15-S25. doi:10.37765/ajmc.2022.88708. PMID: 35201680.

[3] Solomon JP, Linkov I, Rosado A, et al. NTRK fusion detection across multiple assays and 33,997 cases: diagnostic implications and pitfalls. Mod Pathol. 2020;33(1):38-46. doi:10.1038/s41379-019-0324-7. PMID: 31375766.

[4] Hechtman JF. NTRK insights: best practices for pathologists. Mod Pathol. 2022;35(3):298-305. doi:10.1038/s41379-021-00913-8. PMID: 34531526.

[5] Miettinen M, Felisiak-Golabek A, Luiña Contreras A, et al. New fusion sarcomas: histopathology and clinical significance of selected entities. Hum Pathol. 2019;86:57-65. doi:10.1016/j.humpath.2018.12.006. PMID: 30633925.

[6] Hung YP, Fletcher CDM, Hornick JL. Evaluation of pan-TRK immunohistochemistry in infantile fibrosarcoma, lipofibromatosis-like neural tumour and histological mimics. Histopathology. 2018;73(4):634-644. doi:10.1111/his.13666. PMID: 29863809.

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