认识疾病 | 再障机制新解：免疫微环境失衡与精准治疗的新希望
获得性再生障碍性贫血（再障，AA）是一种罕见的、严重的血液疾病，患者的骨髓造血功能逐渐衰竭，导致红细胞、白细胞和血小板显著减少。虽然造血干细胞移植和免疫抑制治疗已显著提高患者生存率，但仍有一部分患者疗效不佳甚至复发。这背后的机制到底是什么？近年来，科学家们取得了哪些重要突破？今天，我们就来一起走近再障的免疫世界。
谁在攻击造血干细胞？
临床数据显示，患者外周血中CD8+T细胞数量可增加3-5倍[1]，其分泌的IFN-γ等细胞因子直接诱导造血干细胞凋亡。
更关键的是，这种攻击具有”记忆性”——即使暂时缓解，残留的异常T细胞仍可能卷土重来。而Treg细胞内TRAIL分子表达降低，导致其抑制能力下降，形成”攻击-失控”的恶性循环。
造血土壤如何被破坏？
同时，髓源性抑制细胞（MDSCs）数量锐减，其胞内精氨酸酶-1（Arg-1）表达下降，导致免疫抑制功能缺失。自然杀伤（NK）细胞则呈现功能亢进状态，其NKp46表达增高促使IFN-γ分泌增加，进一步激活初始CD4+T细胞向促炎的Th1方向分化，加剧免疫失衡。
基于此，科学家正探索组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂在再障治疗中的潜力。初步临床试验显示，某些HDAC抑制剂可上调Treg功能，抑制CD8+T细胞的过度活化，为免疫调节治疗开辟新方向。
从“大水漫灌”到”精准滴灌”
- 端粒酶靶向疗法：针对端粒缩短的再障患者（约10%病例），通过延长端粒恢复造血干细胞增殖能力[3]。
- DPP4抑制剂：具有选择性抑制CD8+T细胞的功能，避免影响Treg细胞，实现”精准打击”。
- 调节性固有淋巴细胞：通过体外扩增后回输，重建免疫微环境平衡，降低复发风险。
对于缺乏造血干细胞移植供者的患者，这些新疗法提供了重要替代方案。同时，HLA抗原表达分析可为免疫抑制治疗效果提供预测指标——例如HLA-A2、HLA-A9表达缺失的患者，免疫抑制治疗效果更佳。
参考文献：
[1]Giudice V, Selleri C. Aplastic anemia: Pathophysiology[J]. Semin Hematol, 2022, 59(1): 13‑20. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2021.12.002.
[2]于虹,雷影影,丁少雪,等. 获得性再生障碍性贫血发病机制的研究进展[J]. 中华内科杂志,2024,63(10):1024-1028. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240411-00233.
[3]Bär C, Povedano JM, Serrano R, et al. Telomerase gene therapy rescues telomere length, bone marrow aplasia, and survival in mice with aplastic anemia[J]. Blood, 2016, 127(14): 1770‑1779. DOI: 10.1182/blood‑2015‑08‑ 667485.
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