科普时间 | 基因疗法进军再障领域：未来已来
·提取患者自身造血干细胞；
·在实验室中用基因编辑工具修复缺陷；
·将修改后的细胞回输体内，重建健康造血系统。
相比异体移植，基因疗法无需等待供体，且避免了排斥反应风险，理论上可实现“一次治疗，长期受益”。
·Zynteglo（β-地中海贫血）：2022年，欧盟和美国相继批准全球首款β-地中海贫血基因疗法[2]，通过慢病毒载体向患者造血干细胞导入功能性β珠蛋白基因，使部分患者摆脱终身输血。
·Skysona（脑肾上腺白质营养不良）：2023年，首款针对神经遗传病的基因疗法获批[3]，证明基因疗法可突破血液病范畴。
·再障领域：临床研究进入“深水区”
·全球临床试验进展：
美国宾夕法尼亚大学：2021年启动的I/II期试验中，3名重型再障患者接受CRISPR编辑的造血干细胞移植后，中性粒细胞计数恢复至正常水平，部分患者已停药超2年。
中国研发动态：中科院等机构正开展针对PIGA、TERT等基因突变的临床试验，初步数据提示安全性和有效性。
·技术瓶颈待破：再障病因复杂（约70%患者基因缺陷未明），需结合全基因组测序筛选新靶点。
·精准性挑战：
·基因编辑工具可能“误伤”正常基因（脱靶效应），需开发更智能的“导航系统”。
·部分再障相关基因（如TERT）位于染色体“敏感区”，编辑难度极高。
·细胞存活率低：
体外培养造血干细胞时，细胞易衰老或死亡，需优化培养条件。
·长期疗效未知：
修复后的细胞能否在体内长期存活并持续造血？需更长时间的随访数据。
·工具升级：
·开发“超精准版”CRISPR（如高保真Cas9酶），将脱靶率降至万分之一以下。
·探索碱基编辑技术，直接修改单个碱基而不切断DNA，安全性更高[4]。
·递送系统优化：
改进病毒载体或纳米颗粒[5]，提高基因编辑工具进入细胞的效率。
·联合疗法：
·基因编辑+小分子药物：用药物激活残留正常干细胞，辅助修复后的细胞“扎根”。
·基因编辑+细胞免疫治疗：清除体内残留的异常免疫细胞，降低复发风险。
·从“控制”到“根治”：传统治疗需长期用药，基因疗法有望实现“一劳永逸”。
·突破供体限制：无需等待骨髓配型，患者可用自身细胞治疗。
·降低经济负担：尽管初期费用高昂，但随着技术普及，成本可能降至异体移植水平。
[1]BRODY H. Gene therapy[J/OL]. Nature, 2018, 564(7735): S5. DOI:10.1038/d41586-018-07639-9.
[2]SCHUESSLER-LENZ M, ENZMANN H, VAMVAKAS S. Regulators’ advice can make a difference: european medicines agency approval of zynteglo for beta thalassemia[J/OL]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2020, 107(3): 492-494. DOI:10.1002/cpt.1639.
[3]KEAM S J. Elivaldogene autotemcel: first approval[J/OL]. Molecular Diagnosis & Therapy, 2021, 25(6): 803-809. DOI:10.1007/s40291-021-00555-1.
[4]REES H A, LIU D R. Base editing: precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells[J/OL]. Nature Reviews. Genetics, 2018, 19(12): 770-788. DOI:10.1038/s41576-018-0059-1.
[5]GINN S L, MANDWIE M, ALEXANDER I E, el . Gene therapy clinical trials worldwide to 2023-an update[J/OL]. Journal of Gene Medicine, 2024, 26(8): e3721. DOI:10.1002/jgm.3721.
