真性红细胞增多症是一种表现为红细胞数量显著增多的骨髓增殖性疾病。患者常常伴有脾大、血液黏滞度增加等症状，临床上可出现皮肤红紫、眼结膜充血、血栓形成，甚至高血压、头痛、眩晕等并发症。大量研究表明，真性红细胞增多症的发生与多种基因突变密切相关，这些突变可分为特异性基因突变和非特异性基因突变两大类[1]。
图源：摄图网
特异性基因突变（驱动型）
PV由特异性基因突变导致，主要包括JAK2 V617F与JAK2外显子12突变，通过异常激活JAK/STAT及其下游信号通路，促进造血细胞增殖，启动并发展PV。
●JAK2 V617F突变：在PV患者中，它是最常见的突变，发生率超过95%。高负荷量（≥50%）的JAK2 V617F突变患者，血小板与白细胞计数高，血栓形成及向MF（骨髓纤维化）进展风险大[2]。
●JAK2外显子12突变：少数JAK2 V617F阴性PV患者中存在JAK2外显子12突变，发生率约3%。主要引起骨髓红细胞系造血异常，与JAK2 V617F突变患者相比，血红蛋白值高，总生存期长，但血小板与白细胞计数低。JAK2外显子12突变对PV诊断分型及预后有重要意义[3]。
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非特异性基因突变（非驱动型）
PV的非特异性基因，不直接触发PV但可协同驱动型突变影响病程。继JAK2后，研究者发现其他影响PV进程的基因突变，主要涉及DNA甲基化（如TET2、IDH1/2、DNMT3A）和组蛋白结构（如ASXL1）的改变。此外，少数PV患者中的转录因子及RNA剪接子基因突变也与不良预后相关。
●TET2突变：TET2为抑癌基因。约16%的PV患者存在TET2突变，多为无义或错义突变，减少5-hmC产生，可能参与PV发生。TET2突变患者血栓风险较低，但向AML（急性髓细胞白血病）转化风险增加，与JAK2 V617F共突变可加速疾病恶性进展[4]。
●IDH1/2突变：约2%的PV患者伴IDH突变，主要为错义或热点突变，影响TET功能，与DNA超甲基化、HSC分化抑制相关，参与PV发生。
●DNMT3A突变：DNMT3A突变与JAK2突变顺序影响疾病表型，可能是PV向MF与AML转化的危险因素。
●ASXL1突变：2%～5%的PV患者存在该突变，调节骨髓正常造血及疾病恶性进展。ASXL1突变可能募集BRD4激活靶基因转录，参与PV发生。ASXL1突变与JAK2 V617F突变关联，共同促进PV向骨髓纤维化进展，并增加向AML转化的风险，预后较差。
●LNK突变：LNK编码淋巴细胞适配蛋白，负向调节JAK-STAT信号通路。LNK突变激活该通路，促进HSC增殖。LNK突变不仅与JAK2突变协同加速PV发生，还可能与PV向AML转化相关[5]。
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真性红细胞增多症的发病与多种基因突变密切相关，其中特异性基因突变（如JAK2 V617F与JAK2外显子12突变）起到驱动作用，直接促进疾病的发生与发展；而非特异性基因突变（如TET2、IDH1/2、DNMT3A、ASXL1及LNK等）则协同驱动型突变，共同影响疾病的进程与预后。随着基因研究的不断深入，我们对真性红细胞增多症的发病机制有了更为全面的理解，这将为疾病的精准诊断与个体化治疗提供有力支持。
