血液病，特别是白血病、淋巴瘤等恶性血液肿瘤，给患者和家属的身心带来了巨大的痛苦与挑战。传统的治疗方法如化疗和放疗往往副作用较大，且在一些晚期病例中效果有限。近年来，一种名为CAR-T疗法的新型免疫疗法横空出世，给很多患者带来了康复的希望。
这种疗法将患者自身的T细胞“改造”成对抗癌细胞的强大武器，已在多种血液病治疗中展现出非凡的疗效。那么，CAR-T疗法究竟是什么？它是如何应用于血液病的治疗中？在这篇文章中，我们将一同探讨这项革命性技术。
CAR-T疗法，全称为嵌合抗原受体T细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy），是一种创新的免疫疗法。简单来说，它通过基因工程技术，将患者的T细胞（即免疫系统中的一种白细胞）改造，使其能够识别并攻击癌细胞。具体来说，CAR-T疗法是什么工作原理呢[1-2]？
T细胞是人体免疫系统的重要组成部分，负责保护身体免受病毒、细菌和癌细胞等的侵害。然而，癌细胞非常狡猾，它们往往通过伪装自己来躲避T细胞的攻击。CAR-T疗法的核心思想是，通过基因改造技术在T细胞表面增加一种“嵌合抗原受体”（CAR），使得T细胞可以准确识别并消灭癌细胞。改造后的T细胞具有以下三个重要功能[1-2]：
●精准识别：寻找癌细胞，能够识别癌细胞表面特定的抗原，并通过与癌细胞表面的抗原结合激活。
●强力杀伤：一旦与癌细胞结合，改造后的T细胞会释放出大量毒性物质，直接杀死癌细胞。
●持久保护：CAR-T细胞可以在体内长期存活，具备免疫记忆，可持续监控并消灭残留或复发的癌细胞，降低癌症复发的风险。
CAR-T疗法是一个复杂且个性化的治疗过程，通常包括以下几个步骤：
1.检测治疗靶点：在进行CAR-T疗法治疗前，需要结合患者的免疫组化结果、病理检查报告等资料，确定肿瘤靶点。
2.T细胞采集：医生会通过单采术或静脉穿刺等形式，从患者血液中获取并分离出T细胞。
3.基因改造：通过基因工程技术，将编码CAR的基因导入这些T细胞中。CAR使T细胞能够识别癌细胞表面的特定抗原。
4.细胞扩增：改造后的T细胞在实验室中进行扩增，以获得足够数量的CAR-T细胞。
5.回输至体内：患者清除患者体内其他淋巴细胞后，将扩增后的CAR-T细胞被回输到患者体内，开始攻击携带特定抗原的癌细胞。
CAR-T疗法的主要攻克领域是治疗某些难治性或复发性血液肿瘤，尤其是B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。在这些疾病中，癌细胞的表面通常会携带一个名为CD19的抗原，CAR-T细胞能够准确识别并攻击携带CD19抗原的癌细胞。临床研究数据显示[3]，经批准的抗白细胞分化抗原19（CD19）CAR-T疗法在超过80%的复发/难治性患者中实现了客观缓解（OR），在超过65%的患者中达到了完全缓解（CR），这是CAR-T细胞疗法的独特成就。
2.系统性红斑狼疮难治性免疫性血小板减少症（SLE-ITP）
系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫性疾病，常导致全身多器官损害。免疫性血小板减少症（ITP）发生在约16%的SLE患者中，其中多数患者对糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂均反应不佳，此类患者预后差，是SLE临床治疗中的一大难点。目前，有研究报道了CD19 CAR-T纳基奥仑赛在SLE-ITP中具有良好的有效性和安全性，该疗法可能同样适用于原发性ITP的治疗[4]。
虽然CAR-T疗法在抗癌效果上表现出色，但它也伴随着一定的副作用，尤其是免疫系统的过度反应。
细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T疗法最常见的不良反应之一。由于CAR-T细胞在攻击癌细胞时会释放大量的细胞因子，这些分子在帮助T细胞与癌细胞战斗的同时，也可能导致全身性炎症反应。症状轻者表现为发热、疲劳、肌肉酸痛等，而严重者可能会出现低血压、呼吸困难甚至多器官衰竭[5]。轻微症状可自动缓解，严重者可使用托珠单抗。
ICANS是CAR-T疗法中另一种常见的不良反应，它可以与CRS同时发生、在CRS之后发生或独立于CRS发生。在血液系统恶性肿瘤患者中，有37.2%在接受CAR-T细胞治疗后会发生神经毒性。早期表现可能包括表达性失语和书写变化，随后进展为意识水平改变、昏迷、癫痫发作、虚弱和脑水肿。糖皮质激素被认为是ICANS快速缓解的首选一线治疗。对于类固醇难治性ICANS，可以使用阿那白介素[5]。
由于CAR-T疗法涉及基因改造，因此也存在一定的长期风险。虽然目前的研究尚未发现CAR-T疗法会导致基因突变或癌症风险增加，但这仍然是需要长期监测的问题[5]。
随着CAR-T疗法的不断发展，研究人员正在探索其在更广泛的癌症类型中的应用以及如何提高其疗效、降低副作用。
目前针对血液恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤（HL）、T细胞淋巴瘤和急性髓系白血病（AML）的CAR-T细胞治疗仍处于探索阶段。尽管CAR-T细胞治疗的适用范围几乎涵盖所有肿瘤类型，但其临床应用仍受到肿瘤抗原多样性等因素制约。未来，CAR-T疗法将使用于更多类疾病，如自身免疫性疾病、HIV等感染性疾病和心肌纤维化[6]。
传统的CAR-T细胞只针对癌细胞表面的一种抗原，这可能导致部分癌细胞由于缺少该抗原而逃脱攻击。为了解决这一问题，科学家们开发了双靶点或多靶点的CAR-T细胞，能够识别癌细胞表面的多个抗原，从而提高治疗的精准性和有效性[6]。
改良型CAR设计正在不断涌现，旨在增强CAR-T细胞的存活率、穿透力和杀伤力。例如，一些研究正在探索如何使CAR-T细胞在恶劣的肿瘤微环境中更具活力，增强其对抗实体肿瘤的能力[6]。
未来，CAR-T疗法有望与其他癌症疗法如免疫检查点抑制剂、放疗、化疗等联合使用，以提高整体疗效，减少复发率[6]。
CAR-T疗法为许多血液病患者带来了新的希望，尤其是对于那些经历了多轮治疗无效的患者，CAR-T疗法的出现无疑是一个突破。然而，它仍伴随一定的风险和挑战，需要患者与医生进行全面评估和权衡。随着技术的不断发展，CAR-T疗法未来的应用范围将更加广泛，治疗效果也将进一步提升。对于患者来说，这一革命性的治疗方法无疑为战胜癌症、自身免疫性疾病带来了更多可能性。
[1]崔迎春,李建全,张典.肿瘤的免疫治疗[J].中国免疫学杂志,2022,38(14):1783-1787.
[2]廖彩凤,赖榕,李剑.血液肿瘤微环境对CAR-T免疫疗法疗效及其不良反应的影响的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2024,32(04):1290-1294.
[3]王方策, 李萍, 梁爱斌. 血液肿瘤中CAR-T细胞疗法的现状及优化策略 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(6) : 581-586.
[4]Li M, Zhang Y, Jiang N, et al. Anti-CD19 CAR T Cells in Refractory Immune Thrombocytopenia of SLE. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):376-378.
[5]吴晨,蒋敬庭.CAR-T细胞免疫治疗肿瘤的毒副反应及临床对策[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2016,23(06):745-750.
[6]Wang J Y , Wang L .CAR-T cell therapy: Where are we now, and where are we heading?[J].Blood Science, 2023, 5(4):237-248.
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