前沿速递 | MF和ET治疗新靶点新药物！Bomedemstat正式进入三期研究

在医药研发领域，新靶点的探索和新药物的开发一直是推动医学进步的重要力量，患者治疗效果提升的希望。今天，我们将深入探讨一个备受关注的新靶点——赖氨酸特异性去甲基酶1（LSD1），以及针对该靶点开发的新药Bomedemstat。这款药物在治疗骨髓纤维化（MF）和原发性血小板增多症（ET）方面展现出了巨大的潜力，近期已正式进入三期研究，有望成为LSD1靶点的首个上市药物。

什么是LSD1靶点？

LSD1，全称赖氨酸特异性去甲基酶1，是首个被发现的组蛋白去甲基酶。

• 生物学功能：LSD1能够特异性地去除组蛋白H3K4和H3K9的单甲基化和二甲基化标记，从而调控基因的转录；LSD1同时影响细胞增殖、分化和发育。
• 对肿瘤的作用：LSD1在多种肿瘤中表达异常，包括骨髓增殖性肿瘤。它在骨髓细胞生成中发挥核心作用，调节造血干细胞的增殖和分化相关的基因的转录，促进疾病的发生和发展^[1]。

LSD1和LSD2的结构域概述

Bomedemstat的临床进展^[2]

Bomedemstat是小分子LSD1抑制剂，通过抑制 LSD1的活性，可以减少外周血细胞计数、脾脏肿大、炎症性细胞因子的产生，并且能够改善与突变细胞负担相关的病情。它主要被开发用于治疗骨髓纤维化（MF）和原发性血小板增多症（ET），这两种疾病都属于骨髓增生性肿瘤（MPN）的范畴。它通过抑制LSD1来减少巨核细胞的过度激活，降低生长因子异常分泌，改善MF症状，同时也可以改善由炎性细胞因子引起的ET症状。

LSDI抑制剂有效用于MPN疾病

Bomedemstat II期临床试验结果：

骨髓纤维化适应症：一项开放标签、多中心、单组分配的II期试验（NCT03136185），旨在评估Bomedemstat治疗骨髓纤维化患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学效应。有效性主要终点为MF患者的脾脏缩小体积；次要终点包括症状减轻程度评分（MPN-SAF TSS）、细胞因子变化等^[3]。

研究结果显示：

• 总症状评分（TSS）：在24周时，有74%（17/23）的患者的TSS下降，有26%（6/23）的患者实现TSS下降≥50%。
• 脾脏体积：有75%（30/40）的受试者出现脾脏体积下降，有35%（14/40）的受试者脾脏体积下降≥20%，8%（3/40）的受试者脾脏体积减少35%以上。
• 安全性方面：MF患者耐受性普遍良好，与Bomedemstat相关的最常见的非血液学不良反应事件是味觉障碍（味觉改变），发生在27名患者（30%）中。

原发性血小板增多症适应症：一项多中心、开放标签、IIb期试验（NCT04254978），旨在评估Bomedemstat治疗原发性血小板增多症患者的安全性、有效性与药效动力学。试验的主要终点为血小板计数减少(≤400 x 10⁹/L），无血栓栓塞事件^[4]。

研究结果显示：

• 在接受治疗超过6周后，全部患者实现了血小板计数减少，90%（26/29）的患者血小板计数低于400×10⁹/L，未发生血栓栓塞事件。
• 在第24周时，71%（12/17）的患者实现了TSS下降。53%（9/17）的患者实现TSS下降≥50%。

血小板计数变化

Bomedemstat在MF和ET的II期临床试验中展现出了显著的疗效和良好的耐受性，为这两种疾病的治疗提供了新的选择。目前，一项3期、随机、开放标签、活性药物对照临床研究在全世界多个中心开展，以评估Bomedemstat与最佳可用疗法（BAT）在对羟基脲反应不佳或不耐受的原发性血小板增多症患者中的安全性和有效性。我们共同期待研究成果的发布。并推动LSD1靶点药物研发的进一步发展，为患者朋友带来更多的希望。

图源：摄图网

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参考文献：

• Gu F, Lin Y, Wang Z, Wu X, Ye Z, Wang Y, Lan H. Biological roles of LSD1 beyond its demethylase activity. Cell Mol Life Sci. 2020 Sep;77(17）:3341-3350. doi: 10.1007/s00018-020-03489-9. Epub 2020 Mar 19.
• Tremblay D, Mascarenhas J. Next Generation Therapeutics for the Treatment of Myelofibrosis. Cells. 2021 Apr 27;10(5）:1034. doi: 10.3390/cells10051034.
• Gill, H. et al. P1051: A PHASE 2 STUDY OF IMG-7289 (BOMEDEMSTAT) IN PATIENTS WITH ADVANCED MYELOFIBROSIS. HemaSphere 6:p 941-942, June 2022. DOI: 10.1097/01.HS9.0000847072.29067.d6
• Harinder Gill, et al，A Phase 2 Study of the LSD1 Inhibitor Bomedemstat (IMG-7289) for the Treatment of Essential Thrombocythemia (ET). Blood 2022; 140 (Supplement 1): 1784–1787.doi: https://doi.org/10.1182/blood-2022-159047