研究显示，ITP的一线治疗80%左右都会复发，因此患者应该积极进行二线治疗。但二线治疗的药物种类比较多，如何选择合适的二线药物，成为了困扰患者的问题。本期由华中科技大学同济医学院附属同济医院李登举教授带领大家来详细了解ITP二线治疗的用药策略。
李登举 教授
绝大多数情况下， ITP患者都是按部就班进行治疗，除非不适合接受糖皮质激素治疗时，如糖皮质激素过敏、感染活动期、严重的胃肠道出血、糖尿病患者血糖控制较差等。这部分患者临床医生也许会跨越一线，直接选择 “二线”治疗方案。
2019年ITP国际专家共识也模糊了一线和二线的称呼，直接把“二线”称之为“后续治疗”，这也是为了降低复发，巩固疗效。选择二线治疗前，必须反复强调的是“ITP是一个排他性诊断!”ITP更应该被认为是自身免疫综合症或者是ITP综合症，不要尝试着证明它是ITP，而要努力去证明它不是某种已知的特定类型疾病(骨髓增生异常综合征或者再生障碍性贫血)，被确认为是超难治性ITP也许根本就不是ITP!需持续随访观察!如果病史和检查结果没有显示继发性、遗传性血小板减少症或骨髓衰竭，也不能保证原发性ITP诊断的100%准确性。仅仅50%的遗传性血小板减少症患者和约25%的遗传性血小板功能缺陷患者可通过NGS获得明确诊断。大多数遗传性血小板减少症出现在我们面前的次数，比我们认出它们的次数要多!
目前二线治疗可分为药物治疗和脾切除两种模式，今后也许还有其它免疫靶向治疗打破目前的分类模式。 脾切除：脾切除术具有较高的缓解率，但由于脾脏为免疫器官，切除时需谨慎，加之脾切除也存在血栓和感染的副作用，目前可选择的药物种类也越来越丰富，所以目前脾切除术并不作为优先推荐。但必须知晓的是，即使选择脾切除术，也应延迟至诊断后12月-24月，由于在此期间存在潜在缓解，脾脏切除术初始缓解率≥ 90%，78%的患者维持10年，20年无复发生存率67%，腹腔镜和开腹疗效大致相同，大多数患者脾脏切除术选择了腹腔镜下进行。 药物治疗：二线治疗药物有许多选择，包括促血小板生成药物及利妥昔单抗，目前ITP二线治疗被推荐的首选(A级推荐)药物是TPO受体激动剂，包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗普司亭等，而利妥昔单抗则为B级推荐。具体选择因人而异，如果存在活动性感染，不适合选择利妥昔单抗，如果血栓形成风险较高或者骨髓纤维化患者，不适合选择TPO-RA。 ●阿伐曲泊帕不含金属螯合基团和肝毒性基团，合并有肝肾功能损害患者使用也不会影响药物代谢。另外，阿伐曲泊帕可以随餐用药，睡眠不好的患者建议使用阿伐曲，无需等待晚餐后空腹服药。Ⅲ期临床试验数据显示治疗6周时，阿伐曲泊帕组77.08%的患者血小板计数≥50×109/L;阿伐曲泊帕组第8天时的应答率为72.92%;阿伐曲泊帕组血小板应答的中位累积周数是4.1周。由此可见，阿伐曲泊帕临床数据也非常优异。但目前阿伐曲泊帕价格还较高，影响了其普遍使用。 ●艾曲泊帕：艾曲泊帕1~2周可起效，有效率85.8%，并且有52%能够持续缓解。国内外多项临床试验均证实，艾曲泊帕起始剂量为50mg时才能使绝大多数患者快速有效提升血小板计数。每日50mg用药2周后，如果无效可以加到75mg/日，如果75mg连用4周无效，可以考虑停用，肝肾功能损害的患者建议慎用或不用。 ●海曲泊帕：临床试验数据及实践表明选择起始5mg剂量可能取得更高更快的有效率，推荐以5mg作为初始治疗剂量，每日1次，治疗2周后如果血小板仍<50×109/L，则增加1.25mg/日，最高剂量不可超过每日7.5mg。同样有肝肾功能损害的患者慎用海曲泊帕。研究证明海曲泊帕1-2周内可快速升高血小板至50×109/L;在8周内血小板持续应答的患者比例25mg组是32.7%，5mg组是57.3%。
●罗普司亭：需要皮下注射，但由于罗普司亭为长效TPO-RA类药物，仅需1周给药1次，可显著降低用药频率，并且不需要禁食、空腹，对于患者而言使用更加方便。罗普司亭首次给药后1周后，血小板应答率即达77%，2周后高达91%。 ●利妥昔单抗：由于利妥昔单抗为免疫抑制剂，使用后可引起感染，所以不建议免疫力较差的患者及老年患者使用，对于活动性乙型肝炎患者禁用。该药物有效率50%左右，长期反应率为20%～25%。
一项网状荟萃分析，从血小板应答率和TRAEs角度来比较国内上市的TPO-RA在成人ITP二线治疗中的有效性和安全性。结果显示，在血小板应答率方面，阿伐曲泊帕是最佳的治疗(87.5)，其次是罗普司亭(71.1)，海曲泊帕(50.7)，艾曲泊帕(21.9)。安全性方面，阿伐曲泊帕和罗普司亭的治疗相关不良事件与安慰剂无显著性差异，而艾曲泊帕的治疗相关不良事件发生风险则显著高于安慰剂。由此看来阿伐曲泊帕可能是TPO-RA之中最理想的二线治疗药物。
由于ITP患者个体差异较大，对不同TPO-RA的治疗反应不一，需根据患者的具体病情，个体化选择更为合适的TPO-RA治疗，使患者获益更大。对于一种促血小板生成药物无效或不耐受患者，更换其他促血小板生成药物或采用序贯疗法可能使部分患者获益。再次强调，临床实践中最佳确认ITP 诊断的方法：评估 ITP 相对特异性治疗的反应情况，如果缺乏临床反应，需要严重质疑 ITP 诊断!被确认为是超难治性ITP也许根本就不是ITP，时时刻刻要记着复诊，由医生协助进行鉴别诊断。
参考文献：
[1]2023 EHA Abstract: P1611 Title: efficacy and safety of avatrombopag for the treatment of chronic immune thrombocytopenia in a chinese adult population：a multicenter, randomized phase Ⅲ trial
[2]中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版). 中华血液学杂志，2020，41(08):617-623. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.08.001
[3]Neunert C, et al. Blood Advances. 2019;3:3829-66; 2.Provan D, et al. Blood Advances. 2019;3:3780-3817
[4]Ann Hematol. 2022 May;101(5):963-978