阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种罕见的血液系统疾病，虽然罕见，但患病人数却绝对不少。相信庞大的患者群体对于PNH的治疗方案应该都非常关心，本期“大咖零距离”栏目邀请北京协和医院韩冰教授来分享PNH患者们非常关心的治疗问题，一起来学习吧!
韩冰教授，您能先给大家介绍一下我国目前PNH的治疗现状吗?
按国际PNH兴趣小组提出的诊断分类，PNH可分为经典型、合并其他骨髓衰竭疾病的PNH及亚临床型PNH。在我国，亚临床型PNH无需治疗;对于合并骨髓衰竭的患者，主要的治疗为免疫抑制剂联合造血刺激因子或促血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)，部分患者接受异基因造血干细胞移植;而经典型PNH，由于依库株单抗尚不可及(价格昂贵)，我国使用最为广泛的治疗是糖皮质激素、输血、铁剂、抗凝、造血干细胞移植及化疗。在PNH治疗方面，最重要的进展是造血干细胞移植和补体抑制剂。
图源：摄图网
造血干细胞移植(HSCT)治疗PNH方面有哪些进展?
HSCT曾经是PNH治愈的唯一途径。但随着补体抑制剂的上市，极大地缓解了PNH溶血及溶血相关的症状。因此，在补体抑制剂时代，PNH移植适应证已转变为重型或难治性骨髓衰竭/PNH综合征;或对补体抑制剂如依库株单抗治疗效果不佳;或无补体抑制剂可用国家或地区的严重经典型PNH患者。
但即使是医学发达的现在，移植后移植物抗宿主疾病(GVHD)、感染和血栓性微血管病还是会导致患者死亡。急性GVHD发生率比慢性GVHD要高(分别为43.8%和31.9%)。值得注意的是，移植前严重的合并症，依然是影响预后的重要因素。有不同的研究，分别报道了年龄、移植前严重感染、合并血栓、移植前大量输血，均可能影响HSCT后的生存，尤其是合并严重血栓，被认为是移植的相对禁忌[1]。
PNH移植供者应该如何选择?
全球范围内，PNH的移植依然以同胞全合供者为主，其次为无关全合供者。单倍体、同基因的数量非常少。随着单倍体移植技术的进步，单倍体移植数量有所增加。近年来，我国非血缘和半相合移植数量也逐渐增加，至2018年单倍体移植数量甚至超过了同胞全合供者。多项来自中国的小样本报道显示，单倍体移植取得了良好的疗效，GVHD可控，大多数患者可以无病存活。我认为，异基因移植，包括替代供者的移植，是治疗难治PNH的合适选择。然而，最终的治疗选择，依然要根据临床的实际情况决定[2]。
补体抑制剂治疗PNH方面有哪些进展?
●C5抑制剂：依库株单抗的优势就不用多说，主要说一下它的局限性。依库株单抗一旦停药，会导致溶血的暴发，因此，必须终身治疗;给药方式为静脉注射，每2周就需要入院治疗，对患者的依从性也带来了挑战;此外，并非所有患者都能在接受依库株单抗治疗后取得理想的效果：近1/4的患者在接受依库株单抗治疗后仍然无法完全摆脱输血依赖[3]。
●新C5抑制剂：由于依库株单抗的局限性，因此能够延长给药间隔至8周的新C5抑制剂Ravulizumab出现了。除了达到比依库株单抗更好的疗效，还减少了突破性溶血的发生率。另一个新C5抑制剂可伐利单抗是不同于依库株单抗结合位点的C5抑制剂，Ⅲ期临床数据已经公布，效果良好，有望中国首发。但C5抑制剂依旧有其局限性，以C5为作用位点本质上还是只阻断了血管内溶血，对C3介导的血管外溶血无效。●C3抑制剂：Pegcetacoplan已获批上市，作为C3抑制剂，能够同时控制血管内及血管外溶血，比依库株单抗更能提高血红蛋白，改善临床指标。●旁路途径抑制剂：从机制上来说，旁路途径的抑制剂对血管外溶血和血管内溶血均有效果，同时对补体激活的阻断，相比C5抑制剂更有选择性，因此，在潜在的感染风险方面具有更高的安全性。同时，其生物活性支持经口服给药，比静脉输注或皮下注射都更为方便。目前在研的药物有ACH-4471、ACH-5228和LNP023。
移植和依库株单抗应该如何选择?
有研究建立了决策模型显示[4]，比较年轻的患者接受异基因骨髓移植比接受依库株单抗治疗可以获得更长的寿命和更好的生活质量。但年纪较大的患者，接受依库株单抗治疗获益更多。总体来看，移植较终身使用依库株单抗节约治疗费用。但也许将来依库珠单抗价格降低，让更多患者可及会改变大家的选择。未来也会有更多药物出现，在新的时代，相信移植率会进一步降低。
相信听完本期的大咖零距离各位PNH病友一定会信心满满，使大家对于前路多了几分信心。经病友反馈，目前国内购买依库株单抗一年费用约为50万人民币，远低于初期依库株单抗一年几百万的费用，这已经大大提高了大家对于药物可及性。大家一定要充满信心，坚定地走下去!
参考文献：
[1]Du Y，Han B. Advances in hematopoietic stem cell transplantation for patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria [J]. Transplant Cell Ther，2021，27(4): 301-307.
[2] Liu L， Zhang Y， Liu S， et al. Outcomes of haploidentical haematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria[J]. Bone Marrow Transplant，2020，55(8): 1635-1637.
[3] Lee JW， Sicre de Fontbrune F， Wong Lee Lee L， et al. Ravulizumab(ALXN1210)vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study[J]. Blood， 2019，133(6): 530-539.
[4] Marchetti M，Barosi G. Should I transplant this patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria? A cost- effectiveness analysis of eculizumab versus allogeneic stem cell transplant[J]. Blood，2014，124(6):735.
