慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗新进展，为白血病患者带来新希望

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的白血病类型，通常发生在60岁以上成年人中，病情发展缓慢。单克隆B细胞淋巴细胞增多症（MBL）是CLL的前驱状态，通常在CLL确诊前6年可检测到，在老年人中的患病率可高达12%。然而，MBL的持续时间及其演变为CLL的机制仍然很大程度上未知。

近日发表于美国血液学会期刊BLood的一项研究，对于疾病发生发展的过程提供了重要信息。这项研究来自荷兰Erasmus医学中心免疫学系团队，通过对患者确诊前长达22年的血液样本测序分析[1]，结果提示，CLL的临床前阶段可能比以前认为的还要长，即使在预后不良的情况下也是如此。

据Cortellis数据库统计，截止到2021年2月28日，全球针对白血病治疗处于在研阶段的药物共1251个。拥有在研药物数量最多的公司是诺华制药32个，安进、艾伯维、辉瑞等公司也各有10个以上在研药物，可以看出白血病药物研发管线相对丰富。从药物作用机制来看，靶向CD19的在研药物数量遥遥领先，共156个，其次Flt3抑制剂62个。

白血病治疗药物在研数量Top20公司

所谓的CAR-T治疗，全名为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），首先从患者体内收集T细胞，然后在体外进行修饰，再将其打入到患者体内，从而精准靶向或杀伤癌细胞。

近年来，生物技术日新月异，很多新兴的技术开始在以前难以攻克的癌症领域一展身手，如基因编辑技术的兴起，给肿瘤患者的治疗带来前所未有的变化。通过这种技术对肿瘤患者突变基因进行修饰，即可对肿瘤精准治疗[2]。CAR-T细胞治疗技术的出现也开创了白血病治疗的新局面，越来越多的患者受益于该疗法。

氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）是既往CLL fit和TP53未突变患者的一线治疗标准。在接受一线FCR治疗并获得MRD阴性缓解的IGHV突变患者中，约50%患者可获得持久缓解并可能实现“功能性治愈”，但其对靶向抑制剂应答的长期持久性尚不明确。因此，FCR仍是目前fit、年轻的IGHV突变以及TP53未突变患者的治疗选择。目前，伊布替尼或acalabrutinib的BTKi一线治疗在TP53突变的fit、年轻患者中尚未获得英国国家卫生和临床技术优化研究所（NICE）批准。此外，维奈克拉-奥妥珠单抗（VenO）已被允许用于TP53未突变患者，但该疗法仅在英国部分城市获批使用。

NICE批准的针对所有TP53突变CLL患者的一线治疗方案包括：VenO、伊布替尼、acalabrutinib以及维奈克拉单药治疗。

越来越多证据表明，BTKi和B细胞淋巴瘤-2抑制剂（BCL2i）加或不加抗CD20单抗是非常有效的一线联合治疗。在65岁以上或CIRS评分>6的患者中，靶向治疗的长期疗效和耐受性均优于化学免疫治疗（CIT）[3]。因此，acalabrutinib单药持续治疗以及12个月固定疗程的VenO均已获得NICE批准。一线伊布替尼单药治疗已获得NICE批准，在英国用于TP53突变患者。对有或无IGHV突变的患者，伊布替尼和acalabrutinib加或不加抗CD20单抗的疗效大致相同。

一项随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验HELIOS比较了IBR(依鲁替尼＋苯达莫司汀+ RTX)或BR(苯达莫司汀+RTX)方案治疗非初治CLL患者的疗效。入组患者均无17p-，随机分为两组：IBR组289例，BR联合安慰剂组289例，中位随访时间17个月。结果显示，与BR联合安慰剂组比较，IBR组患者PFS率较高，包括有预后高危因素亚组(既往化疗方案>1次、IGHV无突变、嘌呤类似物耐药、包块>5 cm)者结果也是一致；IBR组患者的病死率可降低42%。IBR组和BR联合安慰剂组患者出血发生率分别为31％和14.6%(大部分为1级，且发生与治疗时间长短无关)，腹泻发生率分别为35.5％和23.3%。两组患者第二肿瘤发生率差异无统计学意义，少数出现视力障碍，但3级视力损害发生率很低(<1.5%)。