病例分享 | 用了补体抑制剂，PNH患者贫血为什么还在加重？答案可能藏在反复流脓的牙齿里
这名患者的经历，也回答了一个很多PNH患者都会担心的问题：
用了补体抑制剂后，血红蛋白还是下降，是不是说明药物没用了？
答案并不一定。
从再生障碍性贫血，到活动性PNH
患者是一名29岁男性。
➢2015年，他因为明显乏力、面色苍白就诊。当时血红蛋白只有60g/L，白细胞和血小板也明显降低。检查后，他被诊断为重型再生障碍性贫血，同时伴有PNH克隆。接受抗胸腺细胞免疫球蛋白和环孢素治疗后，他的血象有所改善，3个月后脱离血制品输注。此后多年，血红蛋白大多维持在70～80g/L左右。[1]
➢到了2023年，情况开始发生变化。患者劳累后发现尿色明显加深，甚至呈“酱油色”，贫血逐渐加重，并开始间断输注红细胞。检查发现：
1)网织红细胞明显升高；
2)间接胆红素升高；
3)LDH最高超过5000U/L；
4)血浆游离血红蛋白升高；
5)骨髓增生活跃。
这些表现提示，此时贫血的主要原因已经不只是骨髓造血不足，而是PNH相关血管内溶血明显活跃[1,2]。因此，医生为他启动了C5补体抑制剂依库珠单抗治疗。
用药以后，贫血却仍在加重
按照常规诱导方案接受依库珠单抗后，患者的部分溶血指标有所下降。
➢例如，LDH从治疗前的5331U/L下降至约494U/L，之后进一步降至数百单位。这说明依库珠单抗已经对血管内溶血产生了抑制作用。
➢但与此同时，患者的血红蛋白却一度下降到44g/L，短时间内需要连续输注红细胞。仅在3月14日至17日，他就输注了6单位红细胞。[1]
患者和医生都面临一个棘手的问题：
补体抑制剂已经用了，为什么贫血还这么重？
如果只盯着血红蛋白，很容易把问题理解成“药物无效”。但补体抑制剂治疗后仍然贫血，可能存在多种原因，比如：
✔感染、手术等因素强烈激活补体；
✔给药剂量或间隔需要重新评估；
✔出现突破性溶血；
✔存在C3介导的血管外溶血；
✔合并骨髓衰竭；
✔合并缺铁、叶酸缺乏、出血或其他贫血因素。[2]
因此，持续贫血并不是一个最终诊断，而是提示医生继续寻找原因。
详细追问病史后，医生发现了一个此前没有被充分重视的线索：
•患者从2022年起，就反复出现牙周疼痛。
到了2024年初，牙痛明显加重，牙龈处甚至可以吸出脓液，但一直没有接受规范的口腔治疗。开始依库珠单抗治疗后不久，患者再次出现牙痛，随后发热，最高体温达到38.7℃，炎症指标持续升高。
牙片、颌面部MRI和口腔专科检查最终证实：患者存在明显的牙源性感染，包括智齿周围慢性牙周炎、深牙周袋和脓性分泌物。[1]
一处牙周感染，为什么会加重全身溶血？
PNH红细胞表面缺少CD55和CD59等补体调节蛋白，因此特别容易受到补体攻击。[2]而感染本身，会激活人体的补体系统。可以把补体抑制剂理解成一道“拦截闸门”。在相对稳定的状态下，它能够阻断补体末端通路，减少红细胞破坏；但在感染、手术、创伤或其他强烈炎症状态下，补体激活可能突然增强。这些能够明显放大补体反应的情况，也被称为补体放大条件。当补体被强烈激活时，即使患者正在接受C5抑制剂，也可能出现残余补体活性或突破性溶血。[3,4]
但，这并不等于依库珠单抗完全没有作用：事实上，患者的LDH已经从5000U/L以上明显下降，说明药物确实抑制了相当一部分血管内溶血。
更准确地说：药物在踩“刹车”，但感染一直在不断踩“油门”。明确问题后，患者接受了血液科、感染内科、口腔科、全科医学科和临床营养科等多学科会诊。
最终的治疗方案包括：
✔静脉使用抗生素控制感染；
✔对牙周袋进行冲洗和局部处理；
✔分次拔除4颗存在问题的智齿；
✔加强口腔卫生管理；
✔改善营养摄入；
✔在严密监测下，继续按期输注依库珠单抗。[1]
随着感染灶被控制，患者不再发热，炎症指标恢复正常。他的血红蛋白很快升至118g/L，并脱离了红细胞输注。[1]
这个病例给PNH患者什么提醒？
1.用药后仍然贫血，不要立刻认定“药没用”
补体抑制剂治疗后血红蛋白仍低，需要把不同线索放在一起看：
✔LDH是否下降；
✔网织红细胞和胆红素如何变化；
✔是否仍需要输血；
✔是否存在感染、手术等补体放大条件；
✔是否有血管外溶血；
✔是否合并骨髓衰竭、出血或营养缺乏；
✔给药时间、剂量和间隔是否合适。[2]
例如，本病例中LDH已经明显下降，但血红蛋白仍然很低。这提示药物并非完全没有起效，而是还有其他因素在持续影响红细胞和贫血恢复。因此，一次血红蛋白下降，不能单独用来判断治疗失败，更别急着草率停药。
2.小感染，对PNH患者可能不是“小事”
牙痛、牙龈流脓、反复低热，看起来可能只是局部“小毛病”。但对PNH患者来说，感染可能成为补体放大条件，让原本稳定的病情重新波动，甚至诱发突破性溶血。[3,4]
3.感染期间，不要自行停用补体抑制剂
不少患者会担心：“补体参与抗感染，现在又感染了，是不是应该先停药？”但这个决定不能由患者自行作出。
突然中断补体抑制治疗，可能让补体介导的溶血重新失去控制。正确做法是尽快评估感染，同时由血液科结合感染严重程度、溶血情况和所用药物，决定补体抑制剂是否继续、调整或加强。[1,2]
本病例正是在积极抗感染、清除牙源性病灶的同时，继续规范使用依库珠单抗，最终同时控制了感染和溶血。[1]当然这是经过多学科评估后的个体化方案，不能由患者自行照搬。
治疗PNH，不只是按时用药，也要管理可能激活补体的诱因。一次发热、一颗反复疼痛的牙、一处长期流脓的感染灶，都值得认真对待。当治疗效果不理想时，不要急着放弃治疗，也不要自行停药。更重要的是和医生一起重新寻找原因，找到真正的问题，才有可能重新把疾病控制住。
参考文献：
[1] 武娟，吴迪，须晋，等. 一例补体抑制剂治疗欠佳的再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿患者的多学科诊疗分析[J]. 罕见病研究, 2025(2).
[2] 中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）[J]. 中华血液学杂志, 2024, 45(8): 727-737.
[3] Harder MJ, Kuhn N, Schrezenmeier H, et al. Incomplete inhibition by eculizumab: mechanistic evidence for residual C5 activity during strong complement activation[J]. Blood, 2017, 129(8): 970-980.
[4] Brodsky RA, Peffault de Latour R, Rottinghaus ST, et al. Characterization of breakthrough hemolysis events observed in the phase 3 randomized studies of ravulizumab versus eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J]. Haematologica, 2021, 106(1): 230-237.
声明丨本文内容仅为疾病科普知识参考与健康宣教，不构成任何医疗诊断、处方或治疗建议。如有相关疾病问题或需要诊疗方案，请务必前往正规医疗机构就诊，遵医嘱进行规范治疗。
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