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认识药物 | MDS 新型药物大盘点

认识药物 | MDS 新型药物大盘点

一、先把“坐标系”放对：

为什么 MDS 的药物选择

一定要分两条主线？[1]

对于骨髓增生异常综合征患者来说，临床上真正决定治疗目标的，是你处在哪条主线：
1）低危/中危（lower-risk）：核心矛盾常常是“贫血 + 输血负担”目标更偏向：
  • 减少输血（甚至阶段性输血独立）
  • 提高血红蛋白/改善乏力与生活质量
  • 尽量避免把患者“拖”到更难治的阶段
2）高危（higher-risk）：核心矛盾是“进展风险 + 生存获益 + 移植窗口”目标更偏向：
  • 延缓进展（尤其向 AML）
  • 争取造血干细胞移植（唯一根治手段）
  • 在不能移植时追求更深缓解、更长生存

本期科普，咱们就一起来看看截至目前，MDS领域有哪些药物值得我们关注吧！

二、近年真正“改写格局”的

4类新选择

1）红系成熟促进：罗特西普[2]
它的核心价值是：让一部分以贫血/输血为主要负担的患者，显著减少输血甚至达到阶段性输血独立。2020年罗特西普获批用于部分低危MDS相关贫血，之后适应证进一步扩展到更靠前线的用法。临床上常被拿来和促红细胞生成刺激剂（ESA）、来那度胺（del5q）一起做序贯/选择题，这一点在指南更新里也越来越清晰。症状 ：身体仿佛被按下了 “加速键”，心慌、手颤、怕热、多汗、食欲亢进却体重减轻等，严重时还可能引发甲亢危象，危及生命。
2）端粒酶抑制：伊美司他[3]
伊美司他的意义在于：它不是“换一种升红素/促成熟”，而是走了端粒酶抑制这条全新机制路线，针对一部分“反复治疗后仍输血依赖”的患者，带来更长的输血独立持续时间的可能。美国食品与药品监督管理局（FDA）获批人群：成人低危/中危-1（国际预后评分系统分层） MDS，输血依赖贫血（8 周≥4个单位红细胞（U RBC）），且对促红细胞生成刺激剂（ESA）无反应/失去反应/或不适合促红细胞生成刺激剂。关键证据来自IMERGE研究：相当比例患者达到≥8周输血独立，并且部分应答可以很持久。身体仿佛被按下了 “加速键”，心慌、手颤、怕热、多汗、食欲亢进却体重减轻等，严重时还可能引发甲亢危象，危及生命。
3）口服去甲基化：地西他滨/西达祖啶
（decitabine/cedazuridine）[4]
这类药的亮点不是“新机制”，而是把传统静脉/皮下的去甲基化治疗做成了口服，在部分中高危或需要系统治疗的患者中，带来便利性与依从性改善的可能。FDA 2020 获批：成人 MDS，属于“把静脉/皮下 HMA 口服化”的固定复方路径。症状 ：身体仿佛被按下了 “加速键”，心慌、手颤、怕热、多汗、食欲亢进却体重减轻等，严重时还可能引发甲亢危象，危及生命。
4）突变靶向治疗：IDH1抑制剂（ivosidenib）[5]
这是MDS领域非常标志性的突破：针对IDH1突变的复发/难治MDS，出现了明确的靶向药获批。FDA 2023 获批：成人复发/难治（R/R）IDH1 突变 MDS，需检测确认突变。症状 ：身体仿佛被按下了 “加速键”，心慌、手颤、怕热、多汗、食欲亢进却体重减轻等，严重时还可能引发甲亢危象，危及生命。

三、低危/中危患者：

新药主要围绕“少输血、

提升生活质量”打组合拳

把低危/中危阶段的新药看成三层就容易理解：
A层：仍然是基础盘（但越来越强调“别拖太久”）[1]
  • 促红细胞生成刺激剂（ESA）依然常用，尤其在促红细胞生成素（EPO）水平较低、输血负担不重时；但越来越多研究与指南讨论“更早干预”的潜在获益。
  • del(5q)相关贫血：来那度胺仍是经典“高匹配度”方案之一。
B层：减少输血负担的核心新武器[1-3]
  • 罗特西普：更像“成熟促进器”，不少患者能减输血。
  • 伊美司他：更像“机制切换”，用于部分对前线治疗失败/不适合的输血依赖患者，但更要重视血象监测。
C层：在研但值得关注的“下一代”
  • 新一代TGF-β相关配体陷阱：elritercept（KER-050）[6]
    它被寄予厚望的原因是：不仅可能改善贫血，还可能对血小板等有更广谱的造血改善潜力；已进入更大规模试验推进。
    对患者而言可以记住一句话：它想解决的是“无效造血的上游环境”，不只是单纯升血红蛋白。
  • 炎症通路：IRAK1/4抑制（R289等）[7]
    一部分MDS被认为与“炎症—先天免疫信号”纠缠较深，所以IRAK抑制是很活跃的方向。早期研究提示在经多线治疗的低危患者中，出现一定比例的输血独立/红系改善信号。
    仍处在早期阶段，更适合以临床试验方式进入。
  • 剪接体/剪接调控：H3B-8800等[8]
    MDS患者“剪接体突变很多见”，所以药物学上一直想硬攻。H3B-8800早期曾看到某些生物标志物亚群可能获益，但后续扩展队列并未稳定复现理想的输血独立结果，因此更像“方向仍在，但需要更精准的人群与给药策略”。
  • HIF-PHI（如roxadustat）在MDS贫血：走得更曲折[9]
    相关项目曾出现试验终止/调整，随后又以新的研究设计继续推进，提示“机制合理≠临床一定能跑通”。

  • IDH2 也在被“靶向化”（虽然还没像 IDH1 那样获批）[10]

    例如 enasidenib 在 IDH2 突变 MDS 的研究提示出一定疗效信号，也出现了与口服 HMA 组合的研究思路。

四、高危MDS：

联合治疗的“试错史”同样重要

高危阶段的现实是：
  • 去甲基化药物（HMA）仍是基石，移植是唯一根治手段
  • 新药主要在探索HMA联合，但近年的大项目给了大家很多“反向教材”。
1）HMA + BCL-2抑制（venetoclax）：大牌项目未必成功[11]在高危MDS中，venetoclax与阿扎胞苷的联合曾被寄予厚望，但Ⅲ期结果提示并未达到主要终点。
2）巨噬细胞/吞噬通路：magrolimab 的“急刹车”[12]anti-CD47路线曾非常火，但magrolimab相关研究出现严重安全性与监管临床暂停/终止，提醒我们：免疫靶向在髓系肿瘤里同样可能踩到安全红线。
3）TIM-3：sabatolimab 从“热门”到“止步”[13]TIM-3免疫调节方向也一度很热，但随机研究未显示明确优势，关键Ⅲ期项目也因未达主要终点而停止推进。
4）表观遗传新组合：pevonedistat + azacitidine（PANTHER）[14]这条线的代表性意义是：即便总体研究未达主要终点，也可能在部分指标上看到信号，从而推动后续更精准的研究设计。
MDS 的治疗正在变得更精细：以前很多人只能在“输血—再输血”里循环，现在至少有了更多减少输血的工具；高危也在不断试错寻找更好的联合。新药很多，但能真正走到指南强推荐并长期使用的并不多。我们现在要做的，就是把分层和基因检查做扎实，和医生一起把目标定清楚，一步一步走到最适合你的那条治疗路径上，然后我们一起期待新药的出现。

参考文献：

[1]Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL, et al. Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. NEJM Evid. 2022;1(7):EVIDoa2200008. doi:10.1056/EVIDoa2200008

[2]Garcia-Manero G, Santini V, Zeidan AM, et al. Long-Term Transfusion Independence with Luspatercept Versus Epoetin Alfa in Erythropoiesis-Stimulating Agent-Naive, Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes in the COMMANDS Trial. Adv Ther. 2025;42(7):3576-3589. doi:10.1007/s12325-025-03208-5

[3]Platzbecker U, Santini V, Fenaux P, et al. Imetelstat in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes who have relapsed or are refractory to erythropoiesis-stimulating agents (IMerge): a multinational, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10423):249-260. doi:10.1016/S0140-6736(23)01724-5

[4]Kim N, Norsworthy KJ, Subramaniam S, et al. FDA Approval Summary: Decitabine and Cedazuridine Tablets for Myelodysplastic Syndromes. Clin Cancer Res. 2022;28(16):3411-3416. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-4498

[5]Mina A, McGraw KL, Cunningham L, et al. Advancing drug development in myelodysplastic syndromes. Blood Adv. 2025;9(5):1095-1104. doi:10.1182/bloodadvances.2024014865

[6]Giagounidis A, Arnan M, Chee LCY, et al. Improvements in Hematological Parameters and Quality of Life (QOL) with Elritercept (KER-050): Results from an Ongoing Phase 2 Trial in Participants with Lower-Risk (LR) Myelodysplastic Neoplasms (MDS).Blood. 2024;144(Supplement 1):1825. doi:10.1182/blood-2024-203274.

[7]Garcia-Manero G, Madanat YF, Sekeres MA, et al. R289, a Dual IRAK 1/4 Inhibitor, in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome (LR-MDS): Initial Results from a Phase 1b Study.ASH Annual Meeting 2024, Abstract/Poster (ASH web program). 

[8]Steensma DP, Wermke M, Klimek VM, et al. Phase I First-in-Human Dose Escalation Study of the oral SF3B1 modulator H3B-8800 in myeloid neoplasms.Leukemia. 2021;35(12):3542-3550. doi:10.1038/s41375-021-01328-9. 

[9]Mittelman M, Henry DH, Glaspy JA, et al. Roxadustat versus placebo for patients with lower-risk myelodysplastic syndrome: MATTERHORN phase 3, double-blind, randomized controlled trial.Am J Hematol. 2024;99(9):1778-1789. doi:10.1002/ajh.27410. 

[10]Stein EM, Fathi AT, DiNardo CD, et al. Enasidenib in patients with mutant IDH2 myelodysplastic syndromes: a phase 1 subgroup analysis of the multicentre, AG221-C-001 trial.Lancet Haematol. 2020;7(4):e309-e319. doi:10.1016/S2352-3026(19)30284-4. 

[11]AbbVie. AbbVie Provides Update on VERONA Trial for Newly Diagnosed Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes.Press release. 2025-06-16. 

[12]Gilead Sciences. Gilead Statement on Discontinuation of Phase 3 ENHANCE-3 Study in AML. Company statement. 2024-02-07. 

[13]Novartis. Novartis Q4 2023 Condensed Financial Report – Supplementary Data. 2024-01-31. 

[14]Adès L, Girshova L, Doronin VA, et al. Pevonedistat plus azacitidine vs azacitidine alone in higher-risk MDS/chronic myelomonocytic leukemia or low-blast-percentage AML.Blood Adv. 2022;6(17):5132-5145. doi:10.1182/bloodadvances.2022007334. 

声明丨本文内容仅为疾病科普知识参考与健康宣教，不构成任何医疗诊断、处方或治疗建议。如有相关疾病问题或需要诊疗方案，请务必前往正规医疗机构就诊，遵医嘱进行规范治疗。

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