认识疾病 | PNH克隆越高，溶血就一定越严重吗？
“异常细胞越多→溶血越猛”
这句话在不少场景下确实成立，但临床里经常出现“剧情反转”：克隆变大了，溶血（比如乳酸脱氢酶LDH）并没有同步加重。这不是玄学，是机制在“按流程办事”。
➢克隆大小＝易碎杯的“库存量”（有多少细胞天生更怕补体攻击）
➢溶血程度＝今天有没有“熊孩子来砸杯子”＋“保安是否到位”（补体激活强不强、治疗是否覆盖）
所以会出现：库存增加，但今天砸得不多；也会出现：库存不算最大，但今天来了一群熊孩子，砸得更狠。
而“克隆越大溶血越重”在很多场景确实成立，但有前提
在未接受补体抑制治疗或补体比较活跃的情况下，大样本登记研究显示：粒细胞克隆更大的人群，整体疾病负担更高，并与部分临床表现/风险指标相关[1]。
同时，经典综述也指出PNH高度异质：有些以明显溶血为主，有些以骨髓衰竭为主，表现差异很大[2]。
所以：克隆大的人“更有机会”溶血明显，但这不是铁律，因为“防护罩”和“攻击强度”会改变结局。
补体抑制（尤其C5抑制）主要是把攻击按住，并不一定立刻让克隆“缩水”。更有代表性的是：在依库珠单抗治疗研究中，LDH显著下降，但PNHⅢ型红细胞比例反而上升（平均从约36.7%升到59.2%）。这通常反映的是：红细胞不再大批被打掉，活下来了、比例自然更高[3]。
由于PNH克隆高不一定溶血状况高，我们在诊断时，PNH克隆通常会分三条细胞系报告：粒细胞（或中性粒）克隆、单核细胞克隆、红细胞克隆。
临床上判断“整体克隆规模”时，更常依赖白细胞（粒/单核）克隆，因为红细胞克隆很容易被低估或被稀释：
➢红细胞本身就是溶血的“靶子”，越溶越少；
➢近期输血会把正常红细胞掺进去，比例看起来更小。
这类要点在PNH流式检测共识与实验室解读中被反复强调[4，5]。
一句话小结：“红细胞克隆涨/跌”有时反映的是存活情况，不一定等于“兵营规模”真的变了[6]。
原因B：合并骨髓衰竭（AA/MDS谱系）——“主线不在溶血，在造血”
PNH经常和免疫相关骨髓衰竭“纠缠不清”。综述把PNH克隆按临床表现分成不同类别[7]：
➢一部分是“经典PNH”：溶血突出、症状明显；
➢还有不少人是“骨髓衰竭为主”的PNH克隆：克隆可以变化，但贫血/乏力更多来自“造血不行”，溶血不一定很夸张。
所以有时你会看到：克隆上去了，但因为红细胞产量本来就有限，或者整体病程结构更偏骨髓问题，溶血指标并不会跟着“同步狂飙”。
原因C：补体激活强度没变——“库存变多≠今天一定开打”
感染、炎症、手术、妊娠等会显著放大补体激活；相反，若近期风平浪静，克隆变大也可能暂时“无事发生”。
这类触发因素在突破性溶血研究里常被概括为补体放大条件（CAC）[8]。
在长期使用依库珠单抗的人群中，文献提到大约11%–27%可能出现BTH[8]。
突破性溶血是什么呢？
研究分析中常见的定义思路是：曾把LDH压到较低水平（如<1.5倍正常值上限ULN）后，又出现LDH反跳到较高水平（如≥2倍正常值上限）（不同分析口径略有差异）。
为什么说突破性溶血能把“克隆增多”自然串进来？
因为在C5抑制时代，常见一种现实情况：
治疗把溶血按住后，PNH红细胞“活得更久”，需要被保护的目标变多（红细胞克隆/PNHⅢ型比例上升就是这种画风）。
若药物覆盖在某些时段不够（比如给药周期末端、个体药代差异等），或者突然遇到CAC（感染/手术/妊娠等把补体激活开大火），就可能出现“保护不够→溶血反跳”，这就是突破性溶血常讨论的两大机制方向[8]：
•亚最佳C5抑制（药力覆盖不足）
•CAC触发（补体突然增强）
所以可以这样理解：
克隆/PNH红细胞变多→保护对象变多
保护没跟上（药力不足或遇到CAC）→更容易出现突破性溶血
建议随访时把注意力放在这些“路况灯”上：
➢LDH趋势（是否稳定、是否反跳）
➢血红蛋白、网织红细胞、胆红素、结合珠蛋白等溶血相关指标
➢症状线索：深色尿、疲劳突然加重、腹痛/胸闷/气短等
➢是否存在CAC：感染发热、手术、妊娠等（突破性溶血常见诱因）
如果出现“LDH明显反跳＋症状变重”这类组合，更需要由血液科团队评估是否存在突破性溶血或其他诱因（这一步请让专业团队接棒）。
PNH克隆更像“易碎杯库存”，溶血更像“当日战况”。克隆增多不一定让溶血立刻加重；但在补体抑制治疗背景下，保护对象变多、控制不足或遇到CAC时，更容易触发突破性溶血这类“溶血反跳”。
参考文献：
[1] Dingli D, Maciejewski J P, Larratt L, et al. Relationship of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) granulocyte clone size to disease burden and risk of major vascular events in untreated patients: results from the International PNH Registry[J]. Ann Hematol, 2023, 102(7): 1637-1644.
[2] Parker C J. Update on the diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2016, 2016(1): 208-216.
[3] Hillmen P, Hall C, Marsh J C W, et al. Effect of eculizumab on hemolysis and transfusion requirements in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J]. N Engl J Med, 2004, 350(6): 552-559.
[4] Borowitz M J, Craig F E, DiGiuseppe J A, et al. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry: a consensus guideline[J]. Cytometry B Clin Cytom, 2010, 78(4): 211-230.
[5] DeZern A E, Borowitz M J. ICCS/ESCCA consensus guidelines to detect GPI-deficient cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and related disorders part 1 – clinical utility[J]. Cytometry B Clin Cytom, 2018, 94(1): 16-22.
[6] Illingworth A, Marinov I, Sutherland D R, et al. ICCS/ESCCA consensus guidelines to detect GPI-deficient cells in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and related disorders part 3 – data analysis, reporting and case studies[J]. Cytometry B Clin Cytom, 2018, 94(1): 49-66.
[7] Babushok D V. When does a PNH clone have clinical significance?[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2021, 2021(1): 143-152.
[8] Brodsky R A, Peffault de Latour R, Rottinghaus S T, et al. Characterization of breakthrough hemolysis events observed in the phase 3 randomized studies of ravulizumab versus eculizumab in adults with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria[J]. Haematologica, 2021, 106(1): 230-237.
扫码加入溶贫及PNH病友群
申请好友时请备注疾病类型
咨询和交流溶血性贫血（AIHA、PNH等）相关问题
