骨髓纤维化（MF）这家伙，可真是“难缠之王”。它让骨髓生成正常血细胞的功能异常，还搞得脾脏胀大，贫血不断，让患者疲惫不堪、生活质量一落千丈。
然而，科学家们从不认输，经过几年“猛攻”，我们终于迎来了不少新武器。从靶向药到联合疗法，从新兴药物到治愈方案，这场“围剿MF”的战役正打得火热！
各位观众请坐好，今天我们将揭秘这些新进展，看看如何把“顽固分子”骨髓纤维化逼到墙角！
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前沿治疗方案：从单一靶点到多维干预
- 靶向治疗的崛起：精准打击MF的“幕后大佬”
骨髓纤维化的发病“元凶”，就是JAK-STAT信号通路的异常激活。这个通路就像一台失控的信号传输装置，它不断发出错误的指令，导致炎症和纤维化的发生。
芦可替尼作为第一代JAK抑制剂，率先登场，凭借“脾脏体积缩小+症状改善”一战成名。但它也有“短板”：对贫血的改善力度有限，且可能导致/加重贫血、引起血小板减少，部分患者难以长期耐受。
于是针对这些不足，科学家们开始“升级打怪”，开发了一系列新一代JAK抑制剂。这些药物瞄准更具体的亚型（如JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），不仅疗效更高，还降低了不良反应的发生率[1-2]。
此外，近年来研究者发现，除了JAK-STAT通路之外，其他信号通路，如BCL-2、BET、PI3K和XPO-1的异常也可能在原发性骨髓纤维化的病因及耐药机制中占重要地位，因此这类通路的靶向药物也正在迅速崛起[1-2]。
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- 联合疗法：组合拳打破瓶颈
单一治疗手段的局限性促使科学家提出联合疗法的概念。将JAK抑制剂与其他通路抑制剂、长效干扰素结合使用，有望从多个层面干预疾病进程，进一步提升治疗效果。例如[3、5]：
- JAK抑制剂+BET抑制剂：前者削弱信号传递，后者减少基因异常表达，堪称“1+1>2”的强强联手。
- JAK抑制剂+长效干扰素：这一组合在改善症状的同时，可能对疾病的控制更持久。
这种“组合拳”思路，正推动着骨髓纤维化治疗向更高层次迈进。
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- 造血干细胞移植：高风险中的高回报
造血干细胞移植是目前唯一可能治愈骨髓纤维化的手段，尤其对于年轻、高危患者来说，异基因造血干细胞移植（HSCT）就像“绝地反击”的武器[1]。但由于操作复杂且风险高，移植的普及率较低。未来，随着技术的进步和支持治疗的优化，移植手段有望造福更多患者。
前沿新药物：突破传统的治疗选择
吉卡昔替尼（曾用名：杰克替尼）：一箭双雕的“优等生”
作为新一代JAK/ACVR1双靶点抑制剂，吉卡昔替尼进行了优化：
- 精准阻断JAK-STAT通路：减少炎症，改善患者的全身症状，并显著缩小脾脏体积。
- 独特的激活素受体1（ACVR1）抑制作用：调节铁代谢，提高功能性铁水平，改善贫血，减少输血需求。
研究数据很能打：
- 一项吉卡昔替尼对比羟基脲治疗中高危MF患者的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究（ZGJAK016）中[4]，吉卡昔替尼在24周内实现了64.8%的患者脾体积相比治疗前缩小≥35%，治疗期间最佳脾脏有效率达81.7%，而羟基脲组仅为32.4%。
- 输血独立率显著提高：吉卡昔替尼组为60.6%，而羟基脲组仅为38.2%。
- 吉卡昔替尼组相较羟基脲组，一系列症状负担明显改善，62%的患者相比治疗前症状评分减轻至少50%。
这一数据充分证明，吉卡昔替尼不仅是治疗初治患者的好帮手，更是改善贫血和提升生活质量的优质选择。
BET抑制剂：从基因层面“纤维逆转”
BET抑制剂通过干预基因表达调控，抑制纤维化相关基因的表达，是治疗MF的另一匹“黑马”。
它不仅减缓骨髓纤维化，还能改善骨髓造血环境，让患者的疗效更持久[5]。
研究数据表明：
一项全球性、随机、双盲、对照的III期研究（MANIFEST-2）[5]，采用Pelabresib（一种BET抑制剂）联合芦可替尼与安慰剂联合芦可替尼的不同疗法，研究其在未经JAK抑制剂治疗的骨髓纤维化患者中的疗效。
- 24周时BET抑制剂联合治疗组的65.9%患者实现了脾体积减少≥35%，安慰剂联合组则为35.2%，
- BET抑制剂联合治疗组改善症状评分和贫血方面有积极趋势。
这种联合疗法为骨髓纤维化治疗带来新突破。
从单一靶向治疗到联合靶向疗法，从单一靶点到双靶抑制，骨髓纤维化的治疗正在经历“质的飞跃”。更精准、更有效、更安全的新方案，正为患者的生活带来革命性的改善。或许在不久的将来，随着精准医疗和个性化治疗的进一步发展，骨髓纤维化或许不再是无法攻克的难题！
参考文献：
[1]CSCO.原发性骨髓纤维化（MF）诊疗指南（2024年版）[M].2024
[2]Virtanen A, Spinelli FR, Telliez JB, O’Shea JJ, Silvennoinen O, Gadina M. JAK inhibitor selectivity: new opportunities, better drugs?. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(10):649-665. doi:10.1038/s41584-024-01153-1
[3]SORENSEN A L， MIKKELSEN S U， KNUDSEN T A， et al. Ruxolitinib and interferon- α2 combination therapy for patients with polycythemia vera or myelofibrosis：a phase Ⅱ study［J］. Haematologica， 2020，105（9）：2262-2272.
[4]Zhang Y, et al. Post Hoc Analysis of Phase III Gecacitinib Clinical Trial Outcomes: Enhanced Understanding and Implications. 2024ASH P3165.
[5]Raajit Rampal Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk et al., Updated safety and efficacy data from the phase 3 MANIFEST-2 study of pelabresib in combination with ruxolitinib for JAK inhibitor treatment-naïve patients with myelofibrosis.. JCO 42, 6502-6502(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.6502
