科普时间 | 在分子学上的获益！芦可替尼可以降低JAK2 V617F等位基因负荷

骨髓纤维化（MF）是一种罕见的血液疾病，它导致骨髓中造血干细胞的异常增殖，进而引起骨髓纤维化和全身性的血液学异常^[1]。在骨髓纤维化的治疗中，降低基因负荷，尤其是JAK2 V617F等位基因的负荷，一直是研究的热点和难点。近年来，芦可替尼作为一种JAK抑制剂，在降低骨髓纤维化患者基因负荷方面取得了显著的突破。

图源：摄图网

芦可替尼选择性抑制JAK1和JAK2，可在JAK1/2结构域与催化位点上的ATP竞争性结合，从而抑制JAK的活性，阻止JAK-STAT信号通路的下传，减轻其激活和由此引发的炎症状态，同时也减少了对下游STAT蛋白的激活，从而影响了与骨髓纤维化疾病进展相关的基因表达^[2]。这种作用机制使得芦可替尼在骨髓纤维化治疗中展现出了独特的优势。

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多项临床试验表明，芦可替尼能够显著降低骨髓纤维化患者的JAK2V617F等位基因负荷，进而改善患者的临床症状和预后。

 

●芦可替尼可显著降低基因负荷：COMFORT-I研究^[3]显示，与基线相比，芦可替尼组第24和48周时，患者JAK2 v617F等位基因负荷平均降低10.9%和21.5%，而安慰剂组平均增加3.5%和6.3%。COMFORT-II长期随访数据^[4]显示第168周时，38.3%的患者绝对JAK2 V617F等位基因负担较基线降低20%；在芦可替尼治疗过程中，大多数患者等位基因负荷减少。

图：第24、48周时患者JAK2V617F基因负荷较基线的变化^[3]

                                                    图：个体患者最佳绝对等位甚因负荷降低^[4]

●芦可替尼降低基因负荷同时可缩短病程：COMFORT-I研究长期随访数据^[5]显示芦可替尼组及安慰剂交叉至芦可替尼治疗患者中12%的患者JAK2 V617F等位基因负荷降低＞50%，且病程较短。患者JAK2 V617F等位基因负荷减少更多，代表早期治疗潜在获益更多。

●JAK2 V617F等位基因负荷减少或可缩小脾脏体积：COMFORT-II研究^[6]显示与最佳可用疗法组（BAT）相比，芦可替尼组中有更多患者JAK2 V617F等位基因负荷降低≥10%；降低≥20%患者的脾脏体积减少可持续到72周，JAK2 V617F等位基因负荷减少与脾脏体积减少相关。

除了降低基因负荷外，芦可替尼在骨髓纤维化治疗中还具有其他益处。芦可替尼能够改善患者的全身症状，如疲劳、盗汗、体重下降等，提高患者的生活质量；缩小脾脏，减轻患者的腹部不适和压迫症状；延长患者的生存期^[1]，为骨髓纤维化患者带来希望。

然而，芦可替尼治疗骨髓纤维化也存在一定的风险和挑战。首先，芦可替尼可能引起一些不良反应，如贫血、血小板减少等^[1]。这些不良反应可能需要调整药物剂量或给予相应的治疗。因此，在使用芦可替尼治疗骨髓纤维化时，需要综合考虑患者的具体情况和临床需求。

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芦可替尼在骨髓纤维化治疗中展现出了独特的优势。它通过降低基因负荷、改善临床症状和延长生存期等多方面的影响为患者带来了希望。未来，我们期待芦可替尼在骨髓纤维化治疗中的更多突破和创新，为骨髓纤维化患者带来更好的治疗效果和生活质量！

参考文献：
[1]中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组.原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南(2019年版)[J].中华血液学杂志,2019,40(1):7.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.01.001.

[2]Harrison C, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):787-98. doi: 10.1056/NEJMoa1110556.

[3]Verstovsek S, et al. Efficacy, safety and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica 2013 Dec;98(12):1865-71. doi: 10.3324/haematol.2013.092155. Epub 2013 Sep 13.

[4]Verstovsek S, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017 Sep 29;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7.

[5]Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial. J Hematol Oncol 2017;10:5

[6]Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia 2016;30:1701-7.