捷恪卫®(磷酸芦可替尼片)是国际上首个批准用于骨髓纤维化(MF)治疗的JAK-STAT靶向抑制剂。最早于2017年3月通过优先审评程序获国家药监局批准上市，用于治疗中危或高危的原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症激发的骨髓纤维化(PET-MF)成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状1。芦可替尼是目前中国唯一获批治疗骨髓纤维化的药物，获得国内外权威指南一致推荐，填补了罕见肿瘤的临床治疗空白，并于2019年进入国家医保目录。
在芦可替尼出现之前，传统的MF治疗药物无法改善症状和患者的总生存期(OS)。芦可替尼的临床研究证实其可有效缓解脾肿大症状，同时5年随访数据也证明其可以延长MF患者的OS，今天让我们来回顾一下这两项经典的COMFORT研究。
经典流传，COMFORT研究奠定芦可替尼治疗地位2-5
COMFORT Ⅰ是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，共入组309例≥18岁、根据2008年WHO的标准患有原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化的患者，受试者预估的生存期≥6个月，国际预后积分系统(IPSS)评为中危-2或高危，ECOG评分≤3，外周血原始细胞<10%，外周血CD34+细胞计数≥20×106/L，血小板计数≥100×109/L，以及可触及的脾肿大。患者按1：1的比例随机分配至芦可替尼组或安慰剂组。主要终点是通过MRI/CT测量的从基线到第24周脾体积缩小超过35%的患者的比例，5年随访的次要终点包括脾脏应答持续时间和总生存期(OS)。
在24周时，芦可替尼组脾体积缩小超过35%的比例为41.9%，安慰剂组为0.7%(OR=134.4;95% CI: 18.0-1004.9; P<0.001)。5年随访结果中，芦可替尼组脾脏中位反应持续时间为168.3周。
(随访24周时脾脏缩小≥35%的比例)
(随访5年时脾脏缩小≥35%的比例)
COMFORT Ⅱ是一项多中心、开放标签的3期试验，入组人群与COMFORT Ⅰ相似，共入组219例中危-2和高危MF患者，2:1随机分配至芦可替尼组或最佳可用治疗组(BAT)。主要研究终点是48周时脾体积较基线缩小超过35%的患者的比例，其他疗效终点包括脾反应持续时间、OS和骨髓组织形态等。
研究结果显示，在48周时，芦可替尼组脾体积缩小超过35%的比例为28%，BAT组为0%(P<0.001)。5年随访数据显示，BAT组的mOS为4.1年，而芦可替尼组mOS尚未达到，HR 0.67 (95% CI, 0.44-1.02)。在RPSFT模型中排除交叉入组影响后，BAT组mOS为2.7年，HR为0.44 (95%CI, 0.18-1.04)，表明芦可替尼可降低56%的死亡风险。
(48周时脾脏体积缩小≥35%的比例)
(芦可替尼死亡风险降低56%)
两项研究的结果均表明，与对照组相比，芦可替尼可明显缩小患者脾脏体积、改善MF相关症状和生活质量，并与OS延长相关。
COMFORT Ⅰ/Ⅱ 5年汇集分析明确OS获益6
研究纳入COMFORT Ⅰ和COMFORT Ⅱ两项研究中共301例芦可替尼治疗患者和227例对照组患者，COMFORT Ⅰ对照组为安慰剂，COMFORT Ⅱ对照组接受BAT治疗(最常见的三种疗法为羟基脲-47%、不用药-33%和泼尼松/泼尼松龙-12%)。研究结果包括对OS(COMFORT Ⅰ& COMFORT Ⅱ两项研究中的次要终点)的探索性分析;根据基线贫血和第24周时输血状况分对OS进行分层分析。
在数据截止时，芦可替尼组27.2%的患者仍在接受治疗，对照组为0%。在每个合并治疗组中，基线贫血患者比例相似(芦可替尼组45.8%;对照组49.8%);芦可替尼组和对照组分别有39.3%和67.5%的患者在基线前28天进行过≥1次的输血。
在5年时对意向治疗人群(ITT)分析的结果显示，芦可替尼组较对照组可显著降低死亡风险30%，mOS分别为5.3年和3.8年;采用RPSFT模型排除交叉入组影响后，中位OS分别为5.3年和2.3年，较对照组显著降低死亡风险65%，芦可替尼带来的生存优势更为明显。
(排除交叉入组影响的总生存分析)
OS亚组分析结果显示，接受芦可替尼治疗的患者中，24周时非输血依赖和输血依赖患者的总存活率没有显著差异，而对照组亚组之间有统计学差异。在基线贫血者和无基线贫血者中，无论患者在24周时是否输血依赖，相较于对照组，芦可替尼组的OS获益均更明显。因此可以看出，患者的基线贫血状态和第24周输血状态不影响芦可替尼的生存优势。
COMFORT Ⅰ/Ⅱ 5年汇集分析结果进一步证实芦可替尼对于改善MF患者OS的重要作用，同时告诉我们，无论MF患者基线贫血或输血状况如何，都不影响芦可替尼带来的生存获益。
早期启用芦可替尼，获益更显著，安全性更佳7
在COMFORT Ⅰ和Ⅱ试验中，允许符合要求的对照组患者交叉使用芦可替尼，并观察到交叉后接受芦可替尼治疗患者的OS得到了改善，且交叉组的生存优势低于最初随机接受芦可替尼治疗的患者，这表明早期干预可能给患者带来更多的临床获益。2021年美国血液学会年会(ASH)专门报道了芦可替尼治疗时机对MF患者临床结局的影响结果(COMFORT Ⅰ/Ⅱ汇集分析)。
在这项分析中，根据芦可替尼的使用时机(自发病起≤12个月或>12个月)进行分层分析。评估血小板减少和贫血事件的频率、脾脏体积较基线减少≥35%(SVR35)的比例、总症状评分降低≥50%(TSS50)的比例(仅COMFORT Ⅰ)，以及OS。
从上述数据可以看出，早期启动芦可替尼治疗，可以为患者带来更少的贫血和血小板减少事件以及持续的缩脾疗效。
(MF患者启动芦可替尼治疗前疾病持续时间分层的OS)
在≤12个月开始芦可替尼的患者中，240周时的OS率较>12个月开始芦可替尼更高，分别为63% (95% CI, 51%-73%) vs 57% (95% CI,49%-64%)，P=0.0430。相比之下，无论启动芦可替尼治疗时的病程长短，芦可替尼组的OS均优于PBO/BAT组。因此可以看出，早用芦可替尼，可以带来更好OS获益，以及更低的不良反应事件发生率。
专家点评
COMFORT Ⅰ/Ⅱ是芦可替尼两项关键3期临床研究，此前的系列报道证实骨髓纤维化患者采用芦可替尼治疗相较其他可得治疗而言，无论是缩脾效果、改善症状、改善骨髓纤维化程度等方面均具有显著的优势，此次接受芦可替尼治疗患者5年生存更新数据充分可定接受该治疗患者亦可获非常显著的生存优势，同时，早期(确诊至接受芦可替尼时间≤12个月)接受该药治疗患者生存获益更大。尽管芦可替尼适应症为IPSS中危2和高危患者，但那些有明显脾脏肿大(左列下10cm)或体质性症状负荷高(MPN-10评分≥20或单项评分≥6)的中危1患者也应尽早选择芦可替尼治疗。
